Infecțiile respiratorii virale reactivează celulele tumorale latente în cancerul mamar

Un studiu publicat în revista Nature de cercetători de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center și colaboratori internaționali a demonstrat că infecțiile respiratorii virale, inclusiv cele cu virusul gripal și SARS-CoV-2, pot reactiva celulele canceroase mamare latente în plămâni, favorizând progresia metastatică.
Cancerul mamar este cea mai frecventă neoplazie la femei și a doua cauză de deces prin cancer în SUA. Deși terapia inițială are succes, celulele canceroase diseminate (CCD) pot rămâne latente în organe precum plămânii, oasele și ficatul timp de ani sau chiar decenii. Reactivarea acestor celule este influențată de factori intrinseci și de microambientul tumoral, inclusiv de inflamație.

Infecțiile respiratorii virale sezoniere, cum ar fi gripa și COVID-19, sunt caracterizate de inflamație pulmonară severă și eliberare de citokine proinflamatorii (IL-6, interferoni), ceea ce poate reprezenta un factor declanșator al metastazelor.

Despre studiu

Modele experimentale de reactivare a CCD

• Au fost utilizate mai multe modele de șoareci cu tumori mamare HER2+ (MMTV-Her2) sau PyMT și celule EO771, capabile să disemineze celule în plămâni, unde rămân în stare latentă.
• Șoarecii au fost infectați cu doze subletale de virus gripal A/H1N1 sau cu tulpina adaptată la șoarece a virusului SARS-CoV-2 (MA10).
• S-au analizat modificările în numărul și fenotipul CCD la 3, 6, 9, 15, 28 și 60 de zile post-infecție (dpi).

Observații imunohistologice și moleculare

• Creștere de 100–1.000 ori a numărului de celule HER2+ în plămâni între 3 și 15 dpi, cu menținerea acestei expansiuni chiar și la 9 luni post-infecție.
• Expansiunea CCD a fost asociată cu expresia Ki67 (marker de proliferare) și tranziții fenotipice de la un stadiu mesenchimal (vimentin+) la un stadiu hibrid sau epitelial (EpCAM+).
• Analiza transcriptomică (bulk RNA-seq și scRNA-seq) a arătat activarea semnificativă a căilor de semnalizare IL-6–JAK–STAT3, de remodelare a matricei extracelulare (colagen, LOX, MMPs) și de angiogeneză.

Rolul critic al interleukinei-6 (IL-6)

• La șoarecii Il6 knock-out, infecția nu a mai dus la reactivarea CCD, ceea ce confirmă dependența IL-6 în această tranziție de la latență la activare.
• IL-6 a indus creșterea sferoidelor mamare HER2+ în culturi in vitro, imitând efectul înregistrat in vivo.

Implicarea celulelor T CD4+

• CD4+ T au fost identificate în structuri limfoide pulmonare (iBALT), asociate spațial cu CCD reactivatate.
• Depleția CD4+ după infecție a dus la reducerea CCD în plămâni, confirmând rolul acestor celule în menținerea stării activate a CCD.
• Depleția CD4+ a permis activarea CD8+ T, care au dobândit funcție citotoxică crescută și au distrus CCD.

Rezultate epidemiologice

• Analiza UK Biobank pe 4.837 supraviețuitori de cancer testați PCR pentru SARS-CoV-2 înainte de decembrie 2020:
• Risc crescut de mortalitate totală (OR 4,50), non-COVID-19 (OR 2,56) și specifică cancerului (OR 1,85) la cei testați pozitiv.
• Risc maxim observat în primele luni post-infecție.
• Analiza Flatiron Health pe 36.845 paciente cu cancer mamar:
• COVID-19 a fost asociat cu un risc crescut de metastaze pulmonare (raport de risc 1,44; 95% interval de încredere: 1,01–2,05).

Rezultate

Acest studiu demonstrează că infecțiile virale respiratorii pot reactiva celulele tumorale mamare latente în plămâni, promovând metastazele printr-un mecanism bifazic:

• Faza 1: Reactivare IL-6-dependentă și tranziție fenotipică a CCD.
• Faza 2: Menținerea CCD prin nișe CD4+, cu suprimarea celulelor CD8+ citotoxice.

Rezultatele oferă o explicație biologică pentru creșterea ratelor de deces prin cancer observate în pandemie, independent de întârzierea diagnosticelor sau tratamentelor.

Concluzii și implicații

Acest studiu evidențiază necesitatea unor strategii terapeutice și profilactice pentru a preveni reactivarea CCD în urma infecțiilor respiratorii. Inhibitorii IL-6R și JAK1/2, deja aprobați în COVID-19 sever, ar putea avea și un rol în prevenirea progresiei metastatice post-infecție, sub rezerva validării clinice.

Pe termen lung, este esențială dezvoltarea unor protocoale specifice pentru monitorizarea și protecția supraviețuitorilor de cancer în contextul infecțiilor virale comune.

Chia SB, Johnson BJ, Hu J, et al. (2025). Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09332-0 https://www.nature.com/articles/s41586-025-09332-0 Image by freepik on Freepik