Mecanismele imunitare care declanșează neuropatia indusă de chimioterapie: medicament aflat deja în studii clinice

Un studiu realizat la Weill Cornell Medicine și Wake Forest University School of Medicine și publicat în Science Translational Medicine a analizat modul în care chimioterapia activează mecanisme imunitare care duc la inflamație, afectare nervoasă și apariția neuropatiei periferice induse de tratament. Rezultatele oferă o explicație moleculară pentru durerea severă asociată paclitaxelului și indică direcții posibile pentru prevenirea acestei complicații.
Neuropatia periferică indusă de chimioterapie afectează până la jumătate dintre pacienții care primesc tratamente citotoxice, în special taxani precum paclitaxelul. Această afecțiune se manifestă prin durere, parestezii, sensibilitate la frig și pierderea fibrelor nervoase, reducând adesea dozele de tratament sau chiar determinând oprirea terapiei oncologice.

Deși mecanismele neuronale au fost considerate mult timp centrale în apariția CIPN, studii recente au arătat că sistemul imunitar contribuie decisiv la această patologie. Calea de stres celular IRE1α-XBP1, cunoscută pentru rolul său în inflamație și răspuns la stresul reticulului endoplasmatic, a fost identificată anterior ca factor cheie în durerea postoperatorie și inflamația neuronală. Noul studiu investighează modul în care această cale este activată în timpul chimioterapiei și cum influențează apariția durerii.

Despre studiu

Echipa de cercetare a utilizat un model murin bine stabilit de neuropatie indusă de paclitaxel, evaluând răspunsurile celulelor imunitare periferice și ale celor prezente în ganglionii spinali. Obiectivul a fost identificarea mecanismelor imunologice care transformă stimulul farmacologic într-un sindrom dureros sever și persistă mult timp după tratament.

Studiul a cuprins trei direcții principale:

• Investigarea mecanismelor moleculare prin care paclitaxelul induce stres celular în celulele imunitare.
• Testarea consecințelor blocării farmacologice sau genetice a IRE1α asupra inflamației și durerii.
• Corelarea rezultatelor preclinice cu date de la pacienți ce au primit paclitaxel, pentru identificarea biomarkerilor predictivi.

Autorii au analizat atât celule imunitare circulante, cât și macrofage rezidente în ganglionii rădăcinilor dorsale, regiuni cheie pentru procesarea durerii.

Rezultate

Paclitaxelul declanșează stres oxidativ și activarea căii IRE1α-XBP1

Administrarea paclitaxelului a determinat celulele imunitare să producă cantități crescute de specii reactive de oxigen, provenite predominant din mitocondrii. Aceste molecule au generat stres al reticulului endoplasmatic și hiperactivarea senzorului IRE1α.

Consecința activării a fost transformarea macrofagelor într-un fenotip hiperinflamator, caracterizat prin producția crescută de mediatori precum:

• TNF-α
• IL-1β
• IL-6
• PGE2
• GM-CSF
• MCP-1 și MIP-2

Aceste celule inflamatorii au migrat către ganglionii rădăcinilor dorsale, unde au declanșat inflamație locală, deteriorarea fibrelor nervoase și apariția simptomelor clasice de CIPN.

Blocarea IRE1α reduce durerea și protejează nervii

Întreruperea activării IRE1α în celulele imune, fie genetic, fie farmacologic, a dus la:

• reducerea inflamației în ganglionii spinali;
• diminuarea comportamentelor specifice durerii induse de paclitaxel;
• protecția structurii fibrelor nervoase.

Un inhibitor selectiv de IRE1α, aflat deja în studii clinice de fază 1 pentru tumori solide, a redus semnificativ neuropatia la șoarecii tratați cu paclitaxel. Această combinație sugerează un potențial terapeutic dual: îmbunătățirea eficienței tratamentului oncologic și prevenirea neurotoxicității.

Prime indicii pentru un test de sânge predictiv

Aplicând rezultatele preclinice în clinică, cercetătorii au urmărit răspunsul imun la un grup de paciente ce primeau paclitaxel pentru cancere ginecologice. S-au observat niveluri crescute de activare IRE1α-XBP1 în leucocitele circulante ale celor care mai târziu au dezvoltat neuropatie severă.

Acest semnal timpuriu sugerează că un viitor test de sânge ar putea identifica pacienții cu risc crescut de CIPN înainte de apariția simptomelor, ceea ce ar permite:

• strategii preventive personalizate;
• administrarea timpurie a inhibitorilor IRE1α;
• monitorizarea atentă a răspunsului imunitar în timpul chimioterapiei.

Miriam M. Fonseca, Oriana Gelblung, Sarah D. Pennypacker, Taylor Brooks, Michael Limia, James W. Morgan, Xuewei Zhu, Luis C. Tovias-Sanchez, Alejandro Pluma-Pluma, Ruth Elena Martinez, Mathew R. Eber, Sun H. Park, Cristina M. Furdui, Deepika Awasthi, Alexander Emmanuelli, Byuri A. Cho, Chen Tan, David I. Shalowitz, Samuel S. Lentz, Michael Kelly, Anderson O’Brien Cox, Lindsay Macnamara, Fang-Chi Hsu, Yusuke Shiozawa, Wesley Hsu, Takao Iwawaki, Lance D. Miller, Glenn J. Lesser, Roy Strowd, Juan R. Cubillos-Ruiz, E. Alfonso Romero-Sandoval. Leukocyte-intrinsic ER stress responses contribute to chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Science Translational Medicine, 2025; 17 (822) DOI: 10.1126/scitranslmed.ady5288 Image by freepik on Freepik