MOXD1 — țintă terapeutică nouă în steatohepatita metabolică (MASH): descoperire prin AI
Autor: Airinei Camelia 3356 vizite
Prezentare
Cercetători din China au publicat în Gut în mai 2026 un studiu care identifică MOXD1 ca regulator cheie al lipotoxicității hepatice în steatohepatita asociată disfuncției metabolice (MASH). Prin interacțiunea cu complexul ACOX1-PEX5, MOXD1 promovează transportul ACOX1 spre peroxizomi și agravează MASH. Inhibarea MOXD1 prin molecule mici selectate prin inteligență artificială a redus semnificativ fenotipul MASH în modele experimentale.
Rezumat
- MOXD1 este un regulator nou al lipotoxicității hepatice, suprareglat în MASH uman și murin
- Mecanism: MOXD1 interacționează cu ACOX1-PEX5, promovând transportul ACOX1 spre peroxizomi și blocând beta-oxidarea lipidică
- Deletarea hepatocitară a MOXD1 (KO specific) ameliorează fenotipul MASH în modele murino
- Inhibitori MOXD1 selectați prin AI au redus semnificativ MASH în modele in vitro și in vivo
- Potențial target terapeutic pentru MASH, o boală fără tratamente farmacologice eficiente
Context
Steatohepatita asociată disfuncției metabolice (MASH — Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis), cunoscută anterior ca NASH, a devenit o cauză majoră de morbiditate și mortalitate hepatică la nivel mondial, în paralel cu creșterea prevalenței obezității și diabetului de tip 2. MASH se caracterizează prin acumulare de lipide hepatice (steatoză), inflamație, leziuni hepatocitare și fibroză, cu risc de progresie spre ciroză și carcinom hepatocelular. Lipotoxicitatea — deteriorarea celulară indusă de acumularea de lipide — este un mecanism central în progresia MASH, dar regulatorii moleculari ai homeostaziei lipidice în contextul MASH au rămas insuficient definiți.
MOXD1 — un nou regulator al lipotoxicității
Prin integrarea mai multor seturi de date RNA-seq de la modele murine și umane de MASH, cercetătorii au identificat MOXD1 (monooxygenase DBH like 1) ca o genă strâns asociată cu semnăturile transcripționale ale MASH. Expresia MOXD1 a fost semnificativ crescută în hepatocite atât la șoareci cu MASH, cât și la pacienți umani cu MASH.
Studiile funcționale au demonstrat că MOXD1 interacționează direct cu complexul ACOX1-PEX5 de translocare, promovând transportul ACOX1 spre peroxizomi și blocând astfel beta-oxidarea lipidică peroxizomală. Acest mecanism duce la acumularea lipidelor și agravarea fenotipului MASH. Deleția specifică a MOXD1 în hepatocite (knockout specific hepatocitar) a ameliorat semnificativ fenotipul MASH în modele murino cu MASH indus dietetic, iar supraexpresia MOXD1 a agravat boala. Modelul de knockdown post-debut bazat pe AAV8 a confirmat relevanța terapeutică a țintei.
Inhibitori selectați prin inteligență artificială
Folosind un model de inteligență artificială, cercetătorii au screenit potențiali inhibitori ai MOXD1 și au selectat molecule mici candidate. Inhibitorii MOXD1 identificați prin această abordare AI au redus semnificativ fenotipul MASH atât în modele celulare in vitro (hepatocite primare activate cu TGF-β), cât și în modele animale in vivo, demonstrând că MOXD1 poate fi o țintă terapeutică valoroasă pentru MASH.
Concluzii
MOXD1 este un regulator al lipotoxicității hepatice identificat prin analiza transcriptomică integrativă în MASH, cu un mecanism bine definit de interacțiune cu complexul ACOX1-PEX5. Inhibarea MOXD1 ameliorează MASH în modele experimentale, deschizând o nouă direcție terapeutică pentru această boală cu opțiuni farmacologice extrem de limitate.
Detalii studiu
Abstract (original)
OBJECTIVE: To discover and characterise key regulators of hepatic lipotoxicity that drive MASH progression and to delineate their mechanistic and therapeutic relevance.
DESIGN: We integrated multiple RNA-seq datasets from murine and human MASH to identify candidate genes linked to disease-associated metabolic signatures. Functional and mechanistic studies were performed using primary hepatocytes, hepatocyte-specific transgenic and knockout mice and an AAV8-based post-onset knockdown model. Protein interactions and subcellular dynamics were evaluated using co-immunoprecipitation-mass spectrometry, structural modelling and colocalisation analysis. The small molecule of monooxygenase DBH like 1 (MOXD1) inhibitor candidates was screened by the artificial intelligence (AI) model, and their anti-MASH capacity was evaluated in vitro and in vivo.
RESULTS: We identified MOXD1 as a previously unrecognised gene tightly associated with MASH transcriptional programmes. Hepatocyte MOXD1 significantly exacerbated MASH phenotypes. Mechanistically, MOXD1 directly interacted with the ACOX1-PEX5 translocation complex, promoting ACOX1 trafficking to peroxisomes to block lipolysis, lipophagy. We further identified four key MOXD1 residues required for ACOX1 binding and resultant pro-MASH capacity. Importantly, based on the AI model and interacting details of MOXD1-ACOX1, we identified a small molecule rM15 that directly binds to MOXD1 and blocks its interaction with ACOX1. Notably, rM15 robustly protected against hepatocyte lipid accumulation and suppressed diet-induced MASH progression in vivo.
CONCLUSION: This study identifies MOXD1 as a previously unrecognised regulator of hepatic fatty-acid homeostasis and a key driver of MASH pathogenesis. Targeting the MOXD1-ACOX1 axis offers a promising therapeutic strategy for MASH.
Concluzii
Cuvinte cheie
Referințe
Alege-ți medicul și fă o programare!Peste 13000 de cabinete medicale își prezintă serviciile pe ROmedic.