PARP1 amplifică patologia amiloidă în boala Alzheimer — inhibarea sa ar putea fi o strategie terapeutică

Context

Boala Alzheimer (BA) este caracterizată prin acumularea de peptide beta-amiloid (Aβ) în plăci senile și prin neurodegenerare progresivă. PARP1 este o enzimă nucleară implicată în răspunsul la daune ADN și în neuroinflamație, ambele procese relevante în BA. Deși PARP1 fusese asociată cu BA, rolul său specific în patologia amiloidă rămânea neclar. Inhibitorii de PARP sunt deja utilizați clinic în oncologie (niraparib, olaparib), ceea ce face ca redirecționarea lor spre BA să fie o perspectivă atractivă.

Metodologie

Studiul a utilizat o abordare translațională integrând date clinice și modele experimentale. Pe pacienți, nivelurile de PAR au fost cuantificate în lichidul cefalorahidian (LCR) al persoanelor cu declin cognitiv ușor (MCI), boala Alzheimer și controale sănătoase, prin imunotest ELISA sensibil. In vitro, celulele neuronale au fost expuse la oligomeri Aβ1-42 pentru a studia activarea PARP1 și daunele ADN. In vivo, a fost utilizat modelul murin de amiloidoză 5XFAD cu knockout genetic al PARP1, cu evaluarea plăcilor amiloide, a integrității sinaptice și neuronale, a activării gliale, a neuroinflamației și a funcției cognitive.

Rezultate

Nivelurile de PAR au fost semnificativ crescute în LCR al pacienților cu MCI și BA față de controale — sugerând activarea PARP1 in vivo în cursul bolii. In vitro, oligomerii Aβ1-42 au activat PARP1 și au indus daune ADN; inhibarea PARP1 — genetică sau farmacologică — a conferit neuroprotecție.

In vivo, knockout-ul PARP1 la șoarecii 5XFAD a produs: reducerea sarcinii plăcilor amiloide, prezervarea integrității sinaptice și neuronale, atenuarea activării gliale și a neuroinflamației, și recuperarea deficitelor cognitive. Mecanistic, deficiența PARP1 a scăzut nivelurile de APP (proteina precursoare amiloidă) și BACE1 (enzima responsabilă de clivajul amiloidogenic), a alterat compoziția complexului γ-secretaza și a crescut degradarea Aβ prin neprilisin. Aceste date poziționează PARP1 ca mediator central al toxicității Aβ și al neurodegenerării, sugerând că inhibitorii de PARP — deja aprobați clinic în oncologie — ar putea fi redirecționați ca strategie terapeutică în boala Alzheimer.