PGT-A față de FIV în eșecul repetitiv de implantare — protocol de revizuire sistematică

Context și relevanță clinică

Infertilitatea afectează aproximativ 1 din 6 cupluri la nivel global, potrivit estimărilor recente ale Organizației Mondiale a Sănătății, care indică o prevalență de 17,5% pe durata vieții. În România, se estimează că 400.000–500.000 de cupluri se confruntă cu dificultăți de concepție, iar cererea pentru procedurile de reproducere medical asistată — în special fertilizarea in vitro (FIV) și injecția intracitoplasmatică de spermă (ICSI) — este în creștere continuă. Printre cei mai dificil de tratat pacienți din această categorie se numără cuplurile cu eșec repetitiv de implantare (ERI), definit ca lipsa sarcinii clinice după minimum 3 transferuri de embrioni de calitate bună sau după transferul a minimum 4 embrioni în cicluri multiple. ERI afectează 10–15% dintre cuplurile care urmează proceduri de reproducere asistată și reprezintă una dintre cele mai frustrante complicații, deoarece embrionii produși sunt morfologic adecvați, dar nu reușesc să se implanteze în endometru.

Aneuploidia cromozomială — prezența unui număr anormal de cromozomi în embrion — este considerată principala cauză a eșecului de implantare. Studiile arată că până la 70% dintre embrionii produși prin FIV la femeile peste 40 de ani sunt aneuplozi, proporție care scade, dar rămâne semnificativă, și la femeile tinere cu ERI. Testarea genetică preimplantatorie pentru aneuploidie (PGT-A) a fost introdusă cu scopul de a selecta, înainte de transfer, embrionii euplozi — cu număr normal de cromozomi — și a-i exclude pe cei aneuplozi. Tehnica implică biopsia celulelor trofoblastului la stadiul de blastocist (ziua 5–6 de la fertilizare) și analiza genomică a tuturor 24 de cromozomi prin tehnologii precum NGS (next-generation sequencing), SNP array sau aCGH. Cu toate că teoria este convingătoare, dovezile clinice privind beneficiul real al PGT-A față de FIV/ICSI standard la pacientele cu ERI rămân inconsistente și controversate.

Unele meta-analize sugerează că PGT-A crește rata de naștere de copii vii per transfer selectiv, dar fără a crește rata cumulativă per ciclu, deoarece embrionii aneuplozi sunt eliminați de la transfer — reducând numărul total de embrioni disponibili. Alte studii au evidențiat riscul de diagnostic eronat al mozaicismului cromozomial sau al clasificării incorecte ca aneuplozi a unor embrioni viabili. Decizia de a include PGT-A în protocolul de tratament adaugă 1.500–3.000 € per ciclu și implică o procedură invazivă de biopsie embrionară care, deși cu risc minim, nu este complet lipsită de efecte. Controversa este cu atât mai relevantă în contexte cu acces limitat la reproducere asistată și costuri ridicate per ciclu, unde eliminarea inutilă a embrionilor viabili reprezintă o pierdere majoră — medicală, emoțională și financiară. Revizuirea sistematică propusă de Chatziioannou și colaboratori va sintetiza pentru prima dată, conform metodologiei riguroase JBI, toate dovezile disponibile privind eficacitatea PGT-A față de FIV standard la femeile cu ERI.

Design și metodologie

Studiul este un protocol de revizuire sistematică înregistrat prospectiv în baza de date PROSPERO (număr de înregistrare CRD420251029623), elaborat conform metodologiei Institutului Joanna Briggs (JBI). Revizuirea va include studii clinice și studii observaționale comparative (cohorte prospective și retrospective) care compară direct PGT-A cu FIV/ICSI standard la femei cu eșec repetitiv de implantare. Căutarea sistematică a literaturii va acoperi bazele de date PubMed, Scopus și Embase, fără restricții de limbă sau dată de publicare, completată cu căutarea referințelor bibliografice ale studiilor incluse și contactarea autorilor pentru date nepublicate. Două persoane independente vor parcurge titlurile și abstractele, cu rezolvarea dezacordurilor prin consens sau implicarea unui al treilea revizor. Extragerea datelor și evaluarea calității metodologice a studiilor incluse vor fi realizate tot în dublu-orb, folosind instrumente JBI standardizate. Meta-analizele cantitative vor folosi modelul cu efecte aleatoare, considerat mai adecvat pentru sinteza studiilor heterogene din medicina reproducerii.

• PubMed — indexul principal al literaturii biomedicale, cu acoperire comprehensivă a jurnalelor de reproducere asistată și genetică preimplantatorie.
• Scopus — baza multidisciplinară Elsevier, cu acces la studii observaționale și de cohortă din regiuni geografice slab reprezentate în PubMed.
• Embase — specializată în farmacologie și medicină clinică europeană, cu indexare detaliată a conferințelor internaționale de reproducere asistată.

Populația studiată

Populația-țintă o constituie exclusiv femeile cu eșec repetitiv de implantare (ERI), subgrup cu caracteristici clinice distincte față de infertilitatea primară sau eșecul de sarcină recurent. Criteriile de includere pentru ERI vor fi preluate din definițiile ESHRE (Societatea Europeană de Reproducere Umană și Embriologie) și ASRM (Societatea Americană de Medicină Reproductivă), care acceptă variații: minimum 2–5 eșecuri de transfer, număr minim de embrioni transferați și criterii de calitate embrionară. Heterogenitatea definițiilor ERI între studii reprezintă o provocare metodologică majoră anticipată. Vor fi incluse femei de toate vârstele eligibile pentru FIV/ICSI, deși subgrupurile vor fi analizate separat în funcție de vârstă — factor critic deoarece frecvența aneuploidiei embrionare crește dramatic după 35 de ani și este substanțial mai ridicată după 40 de ani. Comorbiditățile materne (endometrioză, anomalii uterine, trombofilii, factori imunologici) vor fi documentate și raportate ca potențiali modificatori ai efectului. Vor fi incluse numai studii în care pacientele au urmat cicluri FIV sau ICSI cu embrioni proprii, excludând studiile cu donație de ovocite sau embrioni, care introduc variabile confundante fundamentale ce ar altera interpretarea rezultatelor PGT-A.

Intervenție și comparator

Intervenția studiată este testarea genetică preimplantatorie pentru aneuploidie (PGT-A), realizată prin biopsia trofoblastului la blastocist (ziua 5–6) și analiza genomică completă a tuturor 24 de cromozomi. Embrionii clasificați ca euplozi sunt transferați; cei aneuplozi, excluși de la transfer. Vor fi incluse toate tehnicile de analiză disponibile, cu raportare separată pe tehnici pentru evaluarea posibilei influențe a metodei de testare asupra rezultatelor clinice. Comparatorul este FIV/ICSI standard fără testare genetică preimplantatorie — embrionii sunt selectați pentru transfer exclusiv pe baza criteriilor morfologice (numărul și calitatea celulelor, gradul de fragmentare, forma blastocistului).

• PGT-A — biopsie trofoblast la blastocist + analiză 24 cromozomi (NGS/SNP array/aCGH) → transfer selectiv exclusiv al embrionilor euplozi.
• FIV/ICSI standard — selectare morfologică convențională, fără testare cromozomială preimplantatorie; toți embrionii de calitate adecvată sunt eligibili pentru transfer.

Rezultate principale

Obiectiv primar

Principalele puncte finale ale revizuirii sunt: rata de implantare (proporția embrionilor transferați care duc la sac gestațional cu activitate cardiacă), rata de sarcină clinică (sac gestațional vizibil ecografic la ≥6 săptămâni gestaționale), rata de naștere de copii vii (naștere la ≥24 săptămâni cu copil viu) și rata de avort spontan clinic (pierdere confirmată a sarcinii clinice). Aceste 4 puncte finale acoperă întreg spectrul unui ciclu FIV, de la implantarea timpurie până la rezultatul final — nașterea unui copil viu. Dovezile actuale sunt contradictorii: unele meta-analize indică o rată mai mare de naștere de copii vii per embrion transferat în grupul PGT-A, dar rata cumulativă per ciclu de stimulare ovariană poate fi similară sau chiar mai mică, deoarece o parte din embrioni sunt excluși de la transfer după testare. Această distincție critică — rata per transfer versus rata cumulativă per ciclu — va fi analizată explicit, deoarece are implicații fundamental diferite pentru consilierea cuplurilor cu număr limitat de embrioni.

Subgrupuri prespecificate

Vor fi analizate subgrupuri definite anterior (a priori): vârstă maternă (sub 35, 35–37, 38–40, peste 40 de ani), tehnica de analiză genetică (NGS vs aCGH vs SNP array), tipul de transfer (proaspăt vs crioconservat), numărul de embrioni disponibili (rezervă ovariană redusă vs normală) și definiția ERI utilizată de fiecare studiu. Această stratificare permite identificarea profilului pacientelor care beneficiază cel mai mult de PGT-A — probabil femeile cu vârstă avansată și risc crescut de aneuploidie embrionară —, față de cele la care beneficiul adăugat este incert sau neglijabil.

Rezultate secundare și limitări

Principala limitare anticipată a revizuirii sistematice este heterogenitatea semnificativă a studiilor incluse: definiția ERI variază între minimum 2 și minimum 5 eșecuri de transfer între studii, protocoalele de stimulare ovariană diferă, criteriile de calitate morfologică a embrionilor nu sunt standardizate, iar tehnicile PGT-A de generații diferite (aCGH de primă generație versus NGS de ultimă generație cu sensibilitate superioară) pot produce rezultate diferite. O altă limitare metodologică importantă constă în riscul de eroare sistematică (bias) în studiile observaționale: femeile care aleg PGT-A pot diferi sistematic de cele care nu optează pentru testare — prin vârstă, număr de cicluri anterioare, resurse financiare sau motivație psihologică.

Evaluarea GRADE a certitudinii dovezilor va reflecta transparent aceste limitări și va ghida recomandările finale. Din perspectiva completitudinii rezultatelor raportate, este posibil ca unele studii să raporteze preferențial rata per transfer (mai favorabilă PGT-A) față de rata cumulativă per ciclu (mai puțin favorabilă), introducând un bias de publicare selectivă. Metodologia JBI impune căutarea activă a studiilor nepublicate și datelor gri pentru a corecta acest risc. O problemă etică distinctă o constituie riscul biopsiei embrionare: deși riscul procedural este evaluat ca minim (sub 1% leziuni embrionare ireversibile în mâini experimentate), nu este neglijabil, iar excluderea embrionilor mozaic — care pot da nașteri normale cu o frecvență de 20–50% — ridică întrebări etice și clinice suplimentare pe care revizuirea le va aborda explicit. Nu în ultimul rând, variabilitatea definiției ERI între studii va face dificilă agregarea datelor și va necesita analize de sensibilitate riguroase pentru a testa robustețea concluziilor față de diferite definiții operaționale ale ERI.

Concluzii și implicații practice

Protocolul revizuirii sistematice adresează direct una dintre cele mai dezbătute întrebări din medicina reproducerii: adăugarea PGT-A la protocolul FIV îmbunătățește real rezultatele la femeile cu eșec repetitiv de implantare? Răspunsul are implicații directe și concrete pentru paciente. PGT-A adaugă un cost semnificativ (1.500–3.000 € per ciclu), prelungește durata tratamentului (necesită crioconservarea embrionilor și transfer în ciclu ulterior), implică o procedură de biopsie cu risc minim dar real și reduce numărul de embrioni disponibili pentru transfer — toate acestea justificate numai dacă beneficiul clinic demonstrat este real și substanțial. Revizuirea sistematică propusă va oferi o sinteză de înaltă calitate metodologică, transparentă și reproductibilă, a tuturor dovezilor existente, cu evaluarea GRADE a certitudinii fiecărei concluzii. Rezultatele vor ghida clinicienii în consilierea pacientelor cu ERI, vor informa actualizarea ghidurilor clinice ESHRE și ASRM și vor contribui la o utilizare mai rațională și mai personalizată a PGT-A în practica reproductivă internațională, inclusiv în centre care trebuie să echilibreze beneficiul potențial cu costul și resursele limitate.

Rezultatele vor ghida clinicienii în consilierea pacientelor cu ERI și vor informa actualizarea ghidurilor clinice ESHRE și ASRM privind utilizarea PGT-A.

[1] Chatziioannou SS, Sergentanis TN, Papasideri V, Eleftheriades M, Kalampokas T. Effectiveness of preimplantation genetic testing for aneuploidy compared with standard IVF/ICSI in women with recurrent implantation failure. JBI Evidence Synthesis, 2026; https://doi.org/10.11124/JBIES-25-00475