Tulburările intestinale prezic riscul de Alzheimer și Parkinson cu ani înainte de diagnosticare

Publicat în jurnalul Science Advances, un studiu realizat pe date din UK Biobank, SAIL și FinnGen oferă o analiză complexă asupra rolului disfuncțiilor axei intestin-creier în riscul de a dezvolta boala Alzheimer și boala Parkinson.
Boala Alzheimer și boala Parkinson sunt cele mai frecvente două tulburări neurodegenerative la nivel global, afectând cumulativ peste 400 de milioane de persoane. Deși există factori genetici cunoscuți, formele sporadice și cu debut tardiv sunt puternic influențate de factori de mediu și comorbidități sistemice. În ultimii ani, axa intestin-creier a atras un interes crescut ca posibil mecanism cheie în etiologia acestor boli, fiind implicată în procese neuroinflamatorii, metabolice, hormonale și nutriționale.

Despre studiu

Studiul a analizat 155 de diagnostice ICD-10 din domeniile endocrin, nutrițional, metabolic și digestiv în raport cu riscul ulterior de Alzheimer sau Parkinson. Au fost folosite trei mari baze de date: UK Biobank, SAIL și FinnGen. Obiectivele au inclus:

• Identificarea comorbidităților care cresc riscul de Alzheimer și Parkinson.
• Analiza temporală a acestor riscuri (1-5, 5-10, 10-15 ani înainte de diagnostic).
• Evaluarea biomarkerilor proteici specifici pentru fiecare boală.
• Calcularea scorurilor poligenice de risc și integrarea cu date clinice și proteomice.
• Crearea unei aplicații interactive pentru explorarea rezultatelor.

Rezultate

Comorbidități asociate cu Alzheimer și Parkinson

Au fost identificate 14 coduri ICD-10 semnificativ asociate cu riscul crescut de Alzheimer, inclusiv:

• Diabet zaharat tip 1, tip 2 și nediagnosticat (E10, E11, E14)
• Deficiență de vitamina D (E55)
• Afecțiuni funcționale intestinale (K59)
• Gastrită, duodenită, esofagită, colite neinfecțioase

În cazul bolii Parkinson, șapte diagnostice s-au dovedit semnificative, inclusiv:

• Diverse tipuri de diabet zaharat
• Dispepsie și tulburări funcționale intestinale
• Deficiențe de vitamine din grupul B (E53)

Analize temporale: riscul începe cu peste 10 ani înainte de diagnostic

Analiza stratificată temporal a arătat că riscul crescut asociat cu unele diagnostice apare cu până la 15 ani înainte de apariția bolilor neurodegenerative. De exemplu:

• Diabetul nediagnosticat (E14) – raport de risc = 3,23 pentru Alzheimer, la 10–15 ani prediagnostic
• Diabetul insulino-dependent – raport de risc > 3 în toate intervalele pentru Alzheimer
• Deficiențele de vitamine B – raport de risc = 2,21 pentru Parkinson la 1–5 ani

Impactul diagnosticului anterior asupra supraviețuirii

Curbele Kaplan-Meier au arătat o incidență crescută a Alzheimer și Parkinson în rândul celor cu diagnostice relevante. De exemplu, pacienții cu „tulburări ale metabolismului mineral” (E83) sau cu deficiență de vitamina B au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a dezvolta boala în interval de 17,5 ani.

Scoruri poligenice și comorbidități

Persoanele cu Alzheimer sau Parkinson și o comorbiditate (ex: diabet, gastrită) au avut un scor poligenic mediu mai redus comparativ cu cei cu boala izolată. De exemplu:

• Alzheimer + gastrită: PRS semnificativ mai mic (β = −0,18)
• Parkinson + diabet tip 1: PRS mai mic (β = −0,32)

Acest lucru sugerează că factorii de mediu joacă un rol semnificativ independent de predispoziția genetică.

Biomarkeri proteici influențați de comorbidități

Au fost identificați biomarkeri diferențiali între pacienții cu Alzheimer/Parkinson izolat și cei cu comorbidități. Exemple notabile:

• GFAP – scăzut în Alzheimer + diabet tip 2
• PRDX1 – scăzut în Parkinson + diabet tip 1
• PSG1 – crescut în Alzheimer + depresie (raport de șanse = 1,19)
• Integrina-αV – scăzută în Parkinson (raport de șanse = 0,12)

Modele multimodale de predicție

Modelul combinat (genetic, proteomic, clinic și demografic) a avut cea mai bună performanță:

• Alzheimer: AUC = 0,90, acuratețe = 83%
• Parkinson: AUC = 0,78, acuratețe = 70%

Proteomica s-a dovedit a fi cea mai informativă sursă individuală. Modelele clinice au avut o valoare predictivă scăzută.

Analize interpretative și aplicație interactivă

Prin valori SHAP, s-a demonstrat că cei mai importanți predictori pentru ambele boli sunt vârsta, biomarkerii NFL și GFAP și scorurile poligenice. A fost dezvoltat un site interactiv pentru explorarea acestor modele: gut-brain-nexus.streamlit.app.

Concluzii

Studiul oferă dovezi robuste că tulburările endocrine, metabolice, digestive și nutriționale pot preceda cu mai mult de un deceniu debutul clinic al bolii Alzheimer și al bolii Parkinson. Integrarea datelor clinice, genetice și proteomice în modele predictive multimodale permite identificarea persoanelor cu risc crescut și deschide perspective asupra prevenirii timpurii și a intervențiilor personalizate. Rezultatele susțin ideea că bolile neurodegenerative sunt expresia unei vulnerabilități sistemice care implică atât componente genetice, cât și multiple traiectorii patologice non-genetice.

Integrarea datelor clinice și proteomice în modele de screening pentru identificarea timpurie a pacienților cu risc crescut de neurodegenerare.

Shafieinouri, M., Hong, S., Lee, P. S., Grant, S. M., Khani, M., Dadu, A., Schumacher Schuh, A. F., Makarious, M. B., Sandon, R., Simmonds, E., Iwaki, H., Hill, G., Blauwendraat, C., Escott-Price, V., Qi, Y. A., Noyce, A. J., Reyes-Palomares, A., Leonard, H. L., Tansey, M., Faghri, F., Singleton, A. B., Nalls, M. A., Levine, K. S., & Bandres-Ciga, S. (2025). Gut-brain nexus: Mapping multimodal links to neurodegeneration at biobank scale. Sci. Adv. 11(35). DOI: 10.1126/sciadv.adu2937, https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adu2937