Tramadolul în tratamentul durerii cronice: beneficii minore, riscuri semnificative [meta-analiză]

Un amplu studiu realizat de cercetătorii de la Copenhagen Trial Unit (Danemarca), condus de Jehad Ahmad Barakji, a evaluat beneficiile și riscurile utilizării tramadolului comparativ cu placebo în tratamentul durerii cronice la adulți. Studiul, publicat în februarie 2025 în BMJ Evidence-Based Medicine, a inclus o analiză sistematică și meta-analiză bazată pe 19 studii clinice randomizate și a aplicat metodologia Trial Sequential Analysis (TSA) și sistemul GRADE pentru evaluarea certitudinii dovezilor.

Context

Durerea cronică reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de dizabilitate temporară sau permanentă, fiind asociată cu scăderea calității vieții, tulburări de somn și simptome depresive. Tramadolul, un analgezic opioid cu acțiune duală (agonist al receptorilor µ-opioizi și inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei), este prescris pe scară largă pentru dureri moderate până la severe, atât acute, cât și cronice.

În ultimele decenii, consumul global de tramadol a crescut semnificativ, depășind 11 miliarde de doze zilnice definite între 1990 și 2009. Acest medicament a fost perceput ca o alternativă mai sigură și mai puțin adictivă comparativ cu opioizii clasici, motiv pentru care a fost inclus în ghidurile Organizației Mondiale a Sănătății drept analgezic de nivel 2 pentru durerea oncologică. Totuși, dovezi recente au sugerat că tramadolul poate avea un risc comparabil sau chiar mai mare de utilizare prelungită și dependență față de alte opioide cu acțiune scurtă.

Până la acest studiu, evaluările sistematice anterioare au analizat tramadolul doar pentru dureri specifice (cum ar fi osteoartrita sau neuropatia), fără o sinteză globală a eficienței și siguranței sale în toate formele de durere cronică.

Despre studiul actual

Analiza a inclus 19 studii clinice randomizate controlate cu placebo, însumând 6506 participanți adulți cu diferite forme de durere cronică — nociceptivă, neuropatică, oncologică sau de altă natură.

Sursele de date au inclus baze majore de literatură: Cochrane Library, MEDLINE, Embase, Science Citation Index și BIOSIS, acoperind perioada de la începuturile publicării până la 6 februarie 2025.

Criteriile de includere au vizat doar studiile care comparau tramadolul (orice formă, dozaj sau durată) cu placebo, la adulți. Riscul de bias a fost evaluat conform Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, iar certitudinea dovezilor a fost clasificată conform sistemului GRADE.

Obiectivele principale au fost:

• nivelul durerii (măsurat pe scala numerică de evaluare a durerii – NRS);

• evenimente adverse (grave și non-grave);

• calitatea vieții;

• riscul de dependență, abuz și simptome depresive asociate.

Pentru a evita erorile de tip I și II, autorii au aplicat Trial Sequential Analysis (TSA) – o metodă care evaluează robustețea statistică a rezultatelor într-o meta-analiză cumulativă.

Rezultate

Toate cele 19 studii incluse au fost considerate cu risc ridicat de bias, ceea ce limitează certitudinea concluziilor.

1. Eficiența analgezică:
Meta-analiza și TSA au arătat o reducere modestă, dar semnificativă statistic a intensității durerii la pacienții tratați cu tramadol comparativ cu placebo:

• Diferență medie: −0,93 puncte pe scala NRS (interval de încredere 97,5%: −1,26 până la −0,60; p<0,0001).
  Totuși, această ameliorare se situează sub pragul minim de diferență clinic semnificativă (MID) stabilit de autori la 1,0 punct. Certitudinea dovezilor a fost clasificată ca scăzută.

2. Evenimente adverse grave:
Analiza prin regresie beta-binomială a arătat o creștere semnificativă a riscului de evenimente adverse grave la pacienții care au primit tramadol:

• OR = 2,13 (97,5% CI: 1,29 – 3,51; p=0,001).
  Principalele categorii implicate au fost evenimentele cardiace și neoplasmele apărute pe durata studiilor. Certitudinea acestor dovezi a fost evaluată drept moderată.

Autorii notează că durata maximă de urmărire în studiile respective a fost de 12 săptămâni, astfel încât relația cauzală dintre tramadol și apariția de neoplazii rămâne incertă.

3. Evenimente adverse non-grave:
Tramadolul a crescut semnificativ riscul mai multor reacții adverse frecvente, cu o certitudine foarte scăzută a dovezilor, dar cu o magnitudine clinic relevantă:

• Greață: numărul necesar pentru a produce un efect nociv (NNH) = 7

• Amețeli: NNH = 8

• Constipație: NNH = 9

• Somnolență: NNH = 13

4. Calitatea vieții:
Datele au fost insuficiente pentru o meta-analiză validă privind calitatea vieții sau efectele asupra dispoziției și depresiei.

Discuție

Această analiză reprezintă prima sinteză cuprinzătoare a efectelor benefice și adverse ale tramadolului pentru toate formele de durere cronică. Rezultatele sugerează că:

• beneficiul analgezic este statistic semnificativ, dar clinic marginal;

• riscul de evenimente adverse grave este aproximativ dublu comparativ cu placebo;

• reacțiile adverse non-grave sunt foarte frecvente, unele apărând la fiecare 7–10 pacienți tratați.

Deși unele studii au raportat neoplasme noi apărute, durata scurtă de urmărire (sub 3 luni) nu permite concluzii privind o posibilă legătură cauzală.

Autorii subliniază că majoritatea studiilor incluse au avut limitări metodologice importante, iar efectele pozitive ale tramadolului pot fi supraestimate, în timp ce riscurile – subestimate.

Într-un context global marcat de o creștere dramatică a mortalității asociate opioizilor (peste 80.000 de decese anual în SUA), autorii recomandă reevaluarea utilizării tramadolului ca opțiune de primă linie pentru durerea cronică, în favoarea unor alternative non-opioide mai sigure.

Concluzii

• Tramadolul produce o reducere modestă a durerii cronice, sub pragul considerat relevant clinic.

• Riscul de evenimente adverse grave este semnificativ crescut, în special pentru evenimente cardiace și neoplasme raportate în perioada de studiu.

• Reacțiile adverse non-grave (greață, amețeli, constipație, somnolență) apar frecvent, afectând calitatea vieții pacienților.

Prin urmare, raportul risc–beneficiu al tramadolului în durerea cronică este nefavorabil, iar utilizarea sa ar trebui limitată sau reevaluată, în special în afara indicațiilor de durere acută severă. Sunt necesare studii clinice suplimentare, de înaltă calitate, pentru a clarifica profilul real de eficiență și siguranță al tramadolului.