Tumorile hepatice pediatrice cu caracteristici mixte: un spectru biologic între hepatoblastom și carcinom hepatocelular

Un studiu realizat la Texas Children’s Hospital a analizat profilul molecular și evoluția clinică a unui grup rar de tumori hepatice pediatrice cu caracteristici intermediare între hepatoblastom și carcinom hepatocelular. Cercetarea arată că aceste neoplasme reprezintă un spectru biologic distinct, caracterizat prin instabilitate genomică crescută și prognostic nefavorabil, sugerând necesitatea integrării biomarkerilor moleculari în clasificarea și tratamentul acestor tumori.

Idei principale

• Studiul a analizat cea mai mare cohortă molecular caracterizată până în prezent de tumori hepatice pediatrice cu caracteristici mixte.
• Au fost investigate 25 de tumori hepatocelulare neclasificate (HCN NOS) și 10 hepatoblastoame cu caracteristici focale de carcinom hepatocelular.
• Majoritatea pacienților au avut evoluții nefavorabile, cu 59% rezultate clinice negative.
• Profilul molecular a arătat instabilitate genomică crescută și mutații frecvente în gene implicate în carcinogeneză.
• Rezultatele sugerează că aceste tumori formează o categorie biologică distinctă, denumită hepatoblastoame cu caracteristici de carcinom hepatocelular.
• Transplantul hepatic a fost asociat cu o rată semnificativ mai mare de supraviețuire.

Context

Principalele tumori hepatice maligne la copii

Hepatoblastomul și carcinomul hepatocelular reprezintă cele mai frecvente tumori hepatice primare la copii, adolescenți și adulți tineri. Hepatoblastomul apare predominant la copiii mici și a înregistrat cea mai rapidă creștere a incidenței dintre toate cancerele pediatrice în ultimele decenii.

Carcinomul hepatocelular pediatric apare mai frecvent la adolescenți și este adesea asociat cu boli hepatice preexistente, inclusiv afecțiuni genetice sau metabolice. Diferențele biologice dintre aceste două tumori sunt semnificative:

• supraviețuirea la 5 ani este de aproximativ 70% pentru hepatoblastom
• supraviețuirea la 5 ani este de aproximativ 30% pentru carcinomul hepatocelular

Totuși, unele tumori prezintă caracteristici histologice suprapuse, ceea ce face dificilă clasificarea lor exclusivă într-una dintre aceste două categorii.

Tumorile hepatocelulare cu caracteristici mixte

Pentru aceste neoplasme intermediare, consensul internațional de clasificare a tumorilor hepatice pediatrice a introdus categoria neoplasm hepatocelular nespecificat altfel (HCN NOS). Aceste tumori prezintă simultan trăsături de hepatoblastom și carcinom hepatocelular.

Totuși, caracterizarea moleculară a acestor tumori a fost până recent limitată la doar câteva cazuri, iar biologia lor rămânea insuficient înțeleasă.

Despre studiu

Selecția pacienților

Cercetătorii dela Baylor College of Medicine au analizat baza de date a departamentului de anatomie patologică al Texas Children’s Hospital pentru cazurile diagnosticate între 2004 și 2016.

Dintr-un total de 170 de cazuri, au fost identificate:

• 25 tumori HCN NOS
• 10 hepatoblastoame cu pleomorfism sau model macrotrabecular focal
• 5 hepatoblastoame clasice la pacienți peste 8 ani

Vârsta pacienților a variat între 11 luni și 23 de ani.

Clasificarea histologică

Tumorile HCN NOS au fost împărțite în două subtipuri:

• HCN NOS bifazice – cu regiuni distincte de hepatoblastom și carcinom hepatocelular
• HCN NOS echivoce – cu caracteristici intermediare între cele două tipuri tumorale

Un al treilea grup a fost definit pentru acest studiu:

• HB FPA – hepatoblastoame cu pleomorfism, anaplazie sau model macrotrabecular focal

Analiza moleculară

Tumorile au fost investigate prin mai multe metode:

• analiza mutațiilor genetice prin secvențiere direcționată
• analiza variațiilor de număr de copii cromozomiale
• profilarea expresiei genice

Au fost analizate mutații în 124 gene implicate în cancer, precum și modificări ale promotorului genei TERT.

Rezultate

Evoluția clinică a pacienților

Majoritatea pacienților incluși în studiu au prezentat tumori avansate la diagnostic. Aproximativ 88% dintre cazuri au fost clasificate în stadii PRETEXT 3 sau 4.

Analiza rezultatelor clinice a arătat:

• 59% dintre pacienți au avut evoluții nefavorabile
• prezența metastazelor a fost asociată cu prognostic mai slab
• transplantul hepatic a crescut semnificativ șansele de supraviețuire

În cohorta analizată, 78% dintre pacienții transplantați au avut evoluție favorabilă.

Ratele de mutație

Tumorile analizate au prezentat o rată de mutații mult mai mare decât hepatoblastoamele clasice:

• hepatoblastom clasic: aproximativ 0,2 mutații somatice/Mb
• tumorile analizate: aproximativ 3 mutații somatice/Mb

Aceste valori sunt apropiate de cele observate în carcinomul hepatocelular.

Gene frecvent alterate

Cele mai frecvente mutații identificate au fost în:

• TERT promoter – 51%
• FGFR4 – 13%
• KMT2C – 10%
• KEAP1 – 8%
• NOTCH1 – 8%
• BRCA2 – 8%
• PIK3CA – 5%

Au fost observate și amplificări sau deleții cromozomiale importante, inclusiv:

• amplificări ale locusurilor MDM4, SALL4 și FGF19
• deleții ale genei CDKN2A

Instabilitatea genomică

Un eveniment genetic major identificat a fost amplificarea cromozomului 1q, prezentă în aproape 90% dintre cazuri. Această modificare a fost asociată cu activarea genei MDM4 și inhibarea căii p53.

Analiza expresiei genice a evidențiat trei modele principale de tumori:

• profil HB-like
• profil HCC-like
• profil intermediar

Tumorile cu profil HCC-like au prezentat cea mai mare instabilitate genomică.

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele sugerează că tumorile HCN NOS și hepatoblastoamele cu caracteristici focale de carcinom hepatocelular fac parte dintr-un continuum biologic între hepatoblastom și carcinom hepatocelular.

Aceste tumori prezintă:

• profil genetic intermediar
• instabilitate genomică crescută
• activarea unor căi oncogenice multiple

Autorii propun gruparea acestor tumori într-o categorie comună denumită HBC – hepatoblastoame cu caracteristici de carcinom hepatocelular.

Implicații clinice

Identificarea acestor tumori are implicații importante pentru managementul clinic.

Analiza studiului sugerează că pacienții cu HBC ar putea beneficia de:

• stratificare de risc bazată pe biomarkeri moleculari
• tratament mai agresiv
• evaluare timpurie pentru transplant hepatic

Integrarea markerilor moleculari în clasificarea tumorilor hepatice pediatrice ar putea îmbunătăți semnificativ prognosticul și selecția tratamentului.

Concluzii

Studiul arată că tumorile hepatice pediatrice cu caracteristici mixte reprezintă o categorie distinctă biologic și clinic. Aceste tumori combină trăsături ale hepatoblastomului și carcinomului hepatocelular, fiind asociate cu instabilitate genomică crescută și prognostic nefavorabil.

Integrarea analizelor histologice și moleculare în clasificarea acestor neoplasme ar putea permite o stratificare mai precisă a riscului și ar putea ghida strategiile terapeutice, inclusiv utilizarea transplantului hepatic în cazurile cu risc ridicat.