Un nou compus vizează epigenomul neuronal pentru a trata boala Alzheimer

Un studiu realizat la Universitatea din Barcelona și publicat în revista Molecular Therapy evidențiază potențialul unui nou compus, FLAV-27, în tratamentul bolii Alzheimer, arătând că intervenția asupra mecanismelor epigenetice ar putea modifica evoluția bolii și nu doar simptomele acesteia.
Cercetarea arată că inhibarea selectivă a enzimei G9a poate reactiva programe genetice neuronale, reduce inflamația și îmbunătăți funcțiile cognitive, sugerând o direcție terapeutică promițătoare.

Idei principale

FLAV-27 este un inhibitor selectiv al G9a, cu potență subnanomolară și capacitate ridicată de a traversa bariera hemato-encefalică.
Reduce modificările epigenetice represive (H3K9me2 și H3K18me), asociate declinului cognitiv.
Diminuează agregarea proteinelor patologice (beta-amiloid și tau).
Îmbunătățește memoria, plasticitatea sinaptică și funcția neuronală în modele animale.
Modifică profilul inflamator și reduce stresul oxidativ și procesele de tip ferroptoză.
Normalizează biomarkeri periferici relevanți pentru boala Alzheimer (p-tau, SMOC1, H3K9me2).

Context

Boala Alzheimer reprezintă una dintre cele mai complexe patologii neurodegenerative, caracterizată prin pierdere neuronală progresivă și deteriorare cognitivă. Lipsa terapiilor care să modifice cursul bolii este determinată, în mare parte, de natura multifactorială a acesteia și de dificultatea livrării medicamentelor la nivel cerebral.

În ultimii ani, modificările epigenetice au fost identificate ca factori esențiali în patogeneză. Metilarea histonelor, în special H3K9me2, este asociată cu reprimarea expresiei genelor implicate în plasticitatea sinaptică și memorie. Enzima G9a joacă un rol central în acest proces, iar activitatea sa crescută a fost corelată cu inflamația, stresul oxidativ și disfuncția neuronală.

Cu toate acestea, inhibitorii anteriori ai G9a au fost limitați de toxicitate, lipsă de selectivitate și penetrare cerebrală insuficientă.

Despre studiu

Studiul a utilizat o abordare integrată, incluzând modele celulare, organisme simple (Caenorhabditis elegans) și modele murine de boală Alzheimer (SAMP8 și 5xFAD), precum și probe umane postmortem și lichide biologice.

FLAV-27 a fost dezvoltat prin design structural, având o structură bazată pe un nucleu 1,4-oxazepanic și prezentând:

IC50 = 0,6 ± 0,001 nM pentru G9a
Inhibiție de doar 3,2% asupra GLP la 1 μM
Selectivitate ridicată față de alte 32 de metiltransferaze și 50 de kinaze

Analizele structurale au demonstrat un mecanism de inhibiție competitiv cu S-adenozil-metionina (SAM), FLAV-27 ocupând direct situsul de legare al cofactorului.

Studiile farmacocinetice au arătat:

Concentrație plasmatică maximă: 441 ± 68 ng/mL
Concentrație cerebrală de 3,8 ori mai mare decât cea plasmatică
Creștere de 7,9 ori a biodisponibilității în formularea salină

Profilul de siguranță a fost favorabil, fără toxicitate detectabilă până la doze de 1 g/kg.

Rezultate

Efecte epigenetice și moleculare

Tratamentul cu FLAV-27 a determinat:

Reducerea globală a H3K9me2 și H3K18me
Reactivarea genelor implicate în plasticitatea sinaptică (Arc, Syt4)
Scăderea expresiei citokinelor proinflamatorii (Il-6, TNF-α)

Analizele genomice au evidențiat activarea căilor implicate în organizarea sinapsei și cogniție.

Efecte asupra proteinelor patologice

În culturi neuronale și modele animale:

Reducere semnificativă a agregării Aβ1-42, tau și p-tau
Reducere a raportului Aβ42/Aβ40
Scădere cu aproximativ 45% a agregării Aβ în C. elegans

Funcție neuronală și cognitivă

În modelele murine:

Îmbunătățirea memoriei pe termen scurt și lung
Creșterea densității și complexității dendritice
Creșterea amplitudinii curenților sinaptici excitatori
Îmbunătățirea comportamentului social

Inflamație, microglie și ferroptoză

FLAV-27 a determinat:

Reducerea activării microgliale
Creșterea fagocitozei beta-amiloidului
Reducerea stresului oxidativ (ROS, Fe2+, MDA)
Creșterea raportului GSH:GSSG
Activarea genelor protectoare împotriva ferroptozei (Gpx4, Fsp1)

Biomarkeri și relevanță clinică

În modele animale și probe umane:

Scăderea H3K9me2 și SMOC1 în plasmă
Normalizarea p-tau și neurofilament light chain
Corelație între H3K9me2, SMOC1 și declinul cognitiv

În probele umane, acești biomarkeri au fost semnificativ crescuți și corelați cu severitatea bolii.

Concluzii

FLAV-27 reprezintă un candidat terapeutic inovator, capabil să intervină asupra unor procese fundamentale implicate în boala Alzheimer, inclusiv reglarea epigenetică, inflamația și homeostazia neuronală.

Prin combinația dintre selectivitate ridicată, penetrare cerebrală eficientă și efecte extinse asupra funcției neuronale și biomarkerilor, acest compus se conturează ca o posibilă terapie care ar putea modifica evoluția bolii, nu doar simptomele acesteia.

Totuși, validarea clinică rămâne esențială pentru confirmarea acestor rezultate promițătoare.

Data actualizare: 21-03-2026 | creare: 21-03-2026 | Vizite: 104

Bibliografie

Bellver-Sanchis, A., et al. (2025). First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease. Molecular Therapy. DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.12.038. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(25)01061-5

Image by atlascompany on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

În ce mod ajută stresul memoria

Stresul nu este considerat tocmai un stimul benefic atunci când se impune evocarea anumitor aspecte din trecut. To...

Cercetătorii au inversat îmbătrânirea creierului la musculițele de fructe

Un studiu recent publicat în Nature Communications a investigat impactul acumulării proteinei actină filamentar�...

Schimbările decizionale pot fi uneori extrem de benefice

Un studiu efectuat de doi cercetătorii specializați în neuroștiință cognitivă, recent publicat în jurnalul ...

Parestezia reziduală în intervenția chirurgicală (laminoplastie) pentru mielopatia cervicală spondilotică
Dispozitivul Woven EndoBridge pentru tratamentul anevrismelor intracraniene cu gât larg la bifurcație: rezultatele studiului WEB-IT China
Ierbicide comune asociate cu alterarea funcției cerebrale la adolescenți
Retinopatia ar putea indica viitoare probleme de memorie

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Stimulatorul cerebral care poate încetini progresul bolii Alzheimer

Stimularea cerebrală profundă este o tehnică prin care sunt implatate microfire în regiuni specifice din creier...

Rezultatele privind beneficiile cognitive ale curcuminului sunt promițătoare

Potrivit rezultatelor preliminare ale studiilor științifice, curcuminul ar putea avea un rol important în t...

Noi dovezi sugerează că tratamentul Alzheimerului necesită o abordare individualizată

Cercetătorii de la University of Buffalo au stabilit că o genă umană prezentă la 75% din populație reprezint�...

Ecografia cu ultrasunete focalizate, potențial de tratare a bolii Alzheimer

Litiul ar putea opri progresia bolii Alzheimer

Terapia genetică în boala Alzheimer menține capacitatea de învățare și memoria

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum