Un nou mecanism explică modul în care substanțele chimice influențează hormonii sexuali

Un studiu realizat la Universitatea din Oulu și publicat în revista Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology a analizat modul în care activarea receptorului nuclear receptorul de pregnan X (PXR) influențează nivelurile circulante ale globulinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG) și echilibrul hormonal la voluntari sănătoși. Cercetarea arată că activarea PXR prin rifampicină dublează concentrația plasmatică de SHBG și modifică profilul hormonal androgenic, sugerând o legătură directă între metabolismul medicamentelor și sistemul endocrin.

Idei principale

• Tratamentul cu rifampicină 600 mg/zi timp de 7 zile a crescut nivelurile serice de SHBG de aproximativ două ori la voluntarii sănătoși.
• Concentrația medie de SHBG a crescut de la 36,1 nmol/L la 70,5 nmol/L (p < 0,0001).
• Activarea receptorului PXR a fost identificată drept mecanism molecular responsabil pentru această creștere.
• Experimentele pe hepatocite umane au arătat o creștere de până la 3,2 ori a expresiei genei SHBG.
• La bărbați, tratamentul a crescut testosteronul total, dar a redus proporția de testosteron liber.
• Au fost observate modificări hormonale suplimentare, inclusiv scăderea DHEAS și scăderea tiroxinei libere cu creșterea TSH.

Context

Globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) este o glicoproteină sintetizată în principal în ficat, responsabilă de transportul și reglarea disponibilității biologice a hormonilor sexuali circulanți, în special 5α-dihidrotestosteronul, testosteronul și 17β-estradiolul. Proteina este codificată de o genă situată pe cromozomul 17 și formează un homodimer cu două domenii active de legare a steroizilor.

Nivelurile de SHBG sunt influențate de numeroși factori metabolici și hormonali, inclusiv:

• hormoni tiroidieni
• citokine proinflamatorii
• factori nutriționali
• medicamente
• starea metabolică a ficatului

Numeroase studii epidemiologice au asociat nivelurile scăzute de SHBG cu:

• rezistență la insulină
• profil cardiometabolic nefavorabil
• risc crescut de diabet zaharat de tip 2

În paralel, receptorul de pregnan X (PXR) este un receptor nuclear activat de liganzi care reglează expresia multor enzime implicate în metabolizarea medicamentelor și xenobioticelor, inclusiv enzime din familia citocromului P450. Datorită flexibilității structurale, PXR poate fi activat de o gamă largă de substanțe, inclusiv:

• medicamente
• compuși din plante
• contaminanți de mediu
• substanțe nutritive

Rifampicina este unul dintre cei mai puternici agoniști ai PXR și este cunoscută pentru inducerea enzimelor CYP și a transportorilor implicați în detoxifiere. Studiile anterioare sugeraseră că rifampicina crește nivelurile SHBG și testosteronului, însă mecanismul molecular exact nu fusese clarificat.

Despre studiu

Participanți și studii clinice

Analiza s-a bazat pe patru studii clinice efectuate pe voluntari sănătoși:

• Rifa-1 (n = 12)
• Rifa-2 (n = 12)
• Rifa-BP (n = 22)
• Rifa-Stea (n = 16)

În total au fost analizați 61 de participanți, cu vârste între 18 și 40 de ani (limita superioară de 45 ani în Rifa-2). Distribuția pe sexe a inclus 40 bărbați și 21 femei.

Criteriile principale de includere au fost:

• indice de masă corporală între 18,5 și 30 kg/m² (în funcție de studiu)
• stare generală de sănătate bună
• fără medicație cronică

Criteriile de excludere au inclus:

• boli hepatice
• afecțiuni psihiatrice majore
• consum de droguri sau alcool
• sarcină sau alăptare

Designul studiilor

Trei dintre studii au avut un design randomizat, cross-over, controlat cu placebo, cu o perioadă de washout de cel puțin 4 săptămâni. Un studiu a avut design open-label cu un singur braț.

Toți participanții au primit:

• rifampicină 600 mg oral
• administrare o dată pe zi timp de 7 zile

Probele de sânge au fost recoltate în ziua 8 sau 9 după inițierea tratamentului.

Au fost măsurate multiple variabile hormonale:

• SHBG
• testosteron total
• testosteron liber
• estradiol
• hormon luteinizant
• DHEA și DHEAS
• TSH
• triiodotironină
• tiroxină liberă

Concentrația plasmatică de 4β-hidroxicolesterol a fost utilizată ca biomarker pentru inducerea enzimei CYP3A și pentru verificarea aderenței la tratament.

Experimente pe hepatocite umane

Pentru analiza mecanismelor moleculare, cercetătorii au utilizat:

• hepatocite umane primare cultivate sub formă de sferoizi tridimensionali
• celule provenite de la trei donatoare (27, 30 și 39 ani)

Celulele au fost tratate cu:

• rifampicină 10 μM (agonist PXR)
• SPA70 10 μM (antagonist PXR)

Expresia genei SHBG a fost evaluată prin RT-qPCR, iar analizele statistice au fost realizate utilizând teste t pereche și ANOVA.

Rezultate

Creșterea SHBG indusă de rifampicină

Tratamentul cu rifampicină a crescut nivelurile serice de SHBG în toate cele patru studii clinice.

Valorile combinate au arătat:

• SHBG cu rifampicină: 70,5 ± 34,1 nmol/L
• SHBG placebo/pre-tratament: 36,1 ± 19,0 nmol/L
• p < 0,0001

Inducția medie a fost de 2,0 ori, cu un interval individual între 1,0 și 3,3 ori.

Creșterea medie a SHBG în funcție de sex:

• bărbați: ~2,0–2,2 ori
• femei: ~1,7–2,2 ori

La bărbați:

• SHBG mediu: 58,0 ± 20,3 nmol/L cu rifampicină
• SHBG mediu: 29,3 ± 10,6 nmol/L fără tratament

La femei:

• SHBG mediu: 100,5 ± 35,1 nmol/L cu rifampicină
• SHBG mediu: 53,4 ± 20,4 nmol/L fără tratament

Corelația cu activarea PXR

Nivelurile de SHBG au fost corelate pozitiv cu 4β-hidroxicolesterol, biomarker al activității enzimei CYP3A.

Această corelație susține ipoteza că PXR este implicat direct în reglarea nivelurilor circulante de SHBG.

Experimentele pe hepatocite

Tratamentul cu rifampicină a indus expresia genei SHBG în hepatocite:

• inducție maximă: 3,2 ori
• momentul maxim: 120 ore

Administrarea antagonistului PXR SPA70 a redus expresia SHBG cu aproximativ 40%.

Rezultatele indică faptul că PXR mediază direct reglarea expresiei genei SHBG.

Efectele asupra testosteronului

La bărbați, rifampicina a determinat:

• creșterea testosteronului total cu 24% (p < 0,01) în studiul Rifa-1
• creșterea testosteronului total cu 58% (p < 0,05) în studiul Rifa-2

În același timp, indicatorii androgenilor liberi au scăzut:

• proporția de testosteron liber: −34%
• indice androgenic liber: −36%

Aceste modificări sugerează că creșterea SHBG reduce fracția biologic activă a testosteronului.

Alte modificări hormonale

Tratamentul cu rifampicină a produs și alte modificări endocrine:

• scăderea DHEAS cu aproximativ 34% la bărbați (p = 0,02)
• scăderea tiroxinei libere cu aproximativ 10% (p = 0,002)
• creșterea TSH cu aproximativ 30%

Aceste modificări par să fie determinate de efectele PXR asupra metabolismului hormonal hepatic.

Concluzii

Studiul identifică receptorul de pregnan X (PXR) drept un regulator important al producției hepatice de globulină de legare a hormonilor sexuali. Activarea PXR prin rifampicină determină o creștere semnificativă a SHBG și modifică echilibrul hormonilor androgeni, reducând fracția liberă de testosteron.

Rezultatele sugerează existența unui nou circuit fiziologic - PXR-SHBG-testosteron - prin care medicamentele, xenobioticele și contaminanții de mediu pot influența sistemul endocrin. Astfel, activarea PXR reprezintă un mecanism prin care expunerile chimice pot produce perturbări endocrine și pot conecta metabolismul medicamentelor cu reglarea hormonală și metabolică.