Un nou model genetic bazat pe inteligență artificială îmbunătățește predicția diabetului zaharat

Un studiu realizat pe peste 817.000 de persoane și publicat în jurnalul Nature Genetics a analizat baza genetică a diabetului zaharat de tip 1 (DZ1) și dezvoltarea unui nou model de predicție genetică denumit T1GRS. Cercetarea arată că utilizarea tehnicilor de machine learning (învățare automată) și a cartografierii genetice de mare rezoluție poate îmbunătăți semnificativ identificarea persoanelor cu risc crescut de DZ1, inclusiv a celor care nu prezintă haplotipurile HLA clasice cu risc foarte mare.

Rezumat

• Au fost analizate date genetice provenite de la 817.718 persoane, dintre care 20.355 aveau diabet zaharat de tip 1.
• Studiul a identificat 160 semnale genetice de risc pentru DZ1, inclusiv mai multe regiuni genetice noi.
• Cercetătorii au dezvoltat un model de machine learning numit T1GRS, bazat pe 199 variante genetice.
• T1GRS a depășit performanța scorurilor genetice anterioare în predicția și clasificarea DZ1.
• Modelul a fost deosebit de eficient la persoanele fără haplotipurile clasice HLA-DR3 și HLA-DR4.
• Analizele au evidențiat numeroase interacțiuni genetice complexe între regiunea HLA și alte loci genomice.
• Au fost identificate patru subgrupuri genetice distincte de DZ1, asociate cu diferențe privind vârsta de debut și riscul complicațiilor diabetice.

Context

Diabetul zaharat de tip 1 este o boală autoimună caracterizată prin distrugerea progresivă a celulelor β pancreatice, ceea ce conduce la deficit sever de insulină și la necesitatea terapiei insulinice pe tot parcursul vieții. Boala apare la indivizi predispuși genetic, la care diverși factori de mediu declanșează procese autoimune împotriva insulelor pancreatice.

Deși autoanticorpii specifici insulelor pancreatice reprezintă biomarkeri importanți pentru identificarea autoimunității, aceștia nu sunt complet predictivi. În plus, formele cu debut la adult prezintă mai rar autoanticorpi detectabili. Odată cu apariția terapiilor modificatoare de boală, precum teplizumab, identificarea precoce a persoanelor susceptibile a devenit o prioritate clinică.

Regiunea Major Histocompatibility Complex (MHC), în special haplotipurile HLA-DR3-DQ2 și HLA-DR4-DQ8, reprezintă cei mai importanți factori genetici de risc. Persoanele care moștenesc ambele haplotipuri au un risc de peste 16 ori mai mare de a dezvolta DZ1. Totuși, boala este puternic poligenică, fiind implicate peste 90 de regiuni genetice suplimentare.

Despre studiu

Analiza genetică la scară foarte mare

Cercetătorii au efectuat o analiză genomică amplă folosind date provenite din nouă cohorte și incluzând 817.718 persoane de origine europeană:

• 20.355 persoane cu diabet zaharat de tip 1
• 797.363 persoane fără diabet

Au fost analizate până la 19 milioane de variante genetice cu frecvență minoră a alelei peste 0,1%.

Analiza a identificat:

 

• 79 loci genetici deja cunoscuți
• 8 loci noi asociați cu DZ1
• 133 semnale genetice independente în cadrul a 97 regiuni genetice

Cartografiere fină a regiunilor genetice

Mai multe loci clasici de risc, precum IL2RA, INS, PTPN22 și IFIH1, au prezentat peste două semnale genetice distincte.

Cercetătorii au construit „seturi credibile” de variante potențial cauzale:

• peste jumătate dintre seturi conțineau ≤15 variante
• mai mult de o treime conțineau ≤5 variante

La locusul CTRB2, analiza a restrâns semnalul la o singură variantă genetică: rs55993634, cu probabilitate cauzală extrem de mare (probabilitate de includere posterioară = 0,989).

 

Noi regiuni genetice implicate

Printre noile regiuni descoperite s-au numărat:

• ZMIZ1 – genă implicată și în diabetul zaharat de tip 2 și în funcția celulelor β
• CLNK – genă asociată semnalizării imunologice în mastocite
• CD6 – genă cu rol imunologic important

Multe dintre variantele nou identificate s-au localizat în regiuni reglatoare ale expresiei genice, active atât în celulele imune, cât și în țesutul pancreatic.

 

Analiza detaliată a regiunii HLA

Regiunea HLA a fost investigată separat la:

• 10.107 persoane cu DZ1
• 19.639 persoane fără diabet

Au fost identificate 23 semnale independente asociate cu DZ1 în regiunea MHC.

După ajustarea pentru haplotipurile HLA deja cunoscute, au fost descoperite încă 4 semnale suplimentare, inclusiv:

 

• reziduul aminoacidic 71 din HLA-DRB1
• variante necodante localizate în apropierea genelor HLA-A și HLA-DRB1

Dezvoltarea modelului T1GRS

Noul model T1GRS a fost construit folosind:

• 199 variante genetice
• 102 variante din afara regiunii MHC
• 97 variante HLA

Modelul a utilizat tehnici de gradient boosting, o metodă avansată de machine learning capabilă să identifice relații neliniare între variantele genetice.

 

Rezultate

T1GRS a depășit performanța scorurilor genetice anterioare

Modelul T1GRS a avut o performanță excelentă în clasificarea DZ1:

• aria de sub curbă = 0,937 pentru modelul complet
• precizie medie = 0,879

Prin comparație, scorul genetic anterior GRS2 a avut performanțe semnificativ mai reduse.

Avantajele au fost și mai evidente pentru variantele non-MHC:

 

• T1GRS: aria de sub curbă = 0,803
• GRS2: aria de sub curbă = 0,692
• P < 0,0001

Performanță ridicată în cohorte independente

Modelul a fost validat în cohorte independente:

• All of Us (AoU)
• Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes (nPOD)

Rezultatele au rămas foarte bune:

• AoU: aria de sub curbă = 0,872
• nPOD: aria de sub curbă = 0,887

T1GRS a depășit semnificativ GRS2 în toate comparațiile.

 

Separarea diabetului zaharat de tip 1 de diabetul zaharat de tip 2

Modelul a diferențiat eficient DZ1 de diabetul zaharat de tip 2, reducând potențial riscul de diagnostic eronat.

Performanțe bune la persoane fără haplotipurile clasice HLA

Cea mai importantă îmbunătățire a T1GRS a fost observată la persoanele fără haplotipurile HLA-DR3 și HLA-DR4.

La aceste persoane:

• T1GRS a redus semnificativ clasificările fals negative
• a redus rata rezultatelor fals pozitive
• a crescut importanța variantelor non-MHC în estimarea riscului

Interacțiuni genetice complexe

Analizele SHAP au identificat 154 perechi de variante genetice cu interacțiuni semnificative.

Cea mai puternică interacțiune a fost între:

• poziția 57 din HLA-DQB1
• poziția 13 din HLA-DRB1

Au fost identificate și interacțiuni importante între regiunea HLA și alte loci genomice, precum INS.

Aceste rezultate sugerează că riscul genetic pentru DZ1 nu este pur aditiv, ci depinde de interacțiuni complexe între gene.

 

Identificarea subgrupurilor genetice de diabet zaharat de tip 1

Analiza clusterelor genetice a identificat patru subtipuri genetice de DZ1:

• MHC-driven
• MHC-enriched
• T cell-enriched
• Pancreas-enriched

Fiecare subgrup a prezentat caracteristici clinice distincte.

 

Diferențe privind debutul și complicațiile

Subgrupurile asociate puternic cu regiunea MHC au avut debutul bolii cu câțiva ani mai devreme.

Clusterul „pancreas-enriched” a avut:

• debut mai tardiv
• risc mai mare de complicații

Comparativ cu celelalte grupuri, acest cluster a prezentat:

 

• nefropatie: risc crescut cu 29%
• neuropatie: risc crescut cu 35%
• boală cardiovasculară: risc crescut cu 46%

Aceste diferențe au fost replicate și în cohorta independentă AoU.

 

Concluzii

Studiul demonstrează că integrarea cartografierii genetice de mare rezoluție cu metode moderne de machine learning poate îmbunătăți semnificativ predicția diabetului zaharat de tip 1.

T1GRS oferă o evaluare mai precisă a riscului genetic, inclusiv la persoanele fără haplotipurile HLA clasice și la cele cu arhitectură genetică complexă. În plus, identificarea subgrupurilor genetice distincte sugerează existența unor forme biologice diferite ale DZ1, cu implicații importante pentru prognostic, monitorizare și personalizarea tratamentului.

Autorii consideră că astfel de modele genetice ar putea deveni instrumente importante atât pentru screeningul populațional și selecția terapiilor preventive, cât și pentru dezvoltarea unei medicine de precizie în diabetul zaharat de tip 1.