Un nou „super antibiotic” tratează infecția cu Clostridioides difficile și previne recurența prin protejarea microbiotei intestinale

Un studiu preclinic al Universității din Leiden a evaluat eficacitatea antibioticului glicopeptidic experimental EVG7 în infecția cu Clostridioides difficile (CDI), demonstrând superioritate față de vancomicină atât in vitro, cât și într-un model murin de infecție recurentă. Datele arată că EVG7 tratează eficient episodul primar și reduce semnificativ recurența, prin conservarea microbiotei intestinale protective.
Infecția cu Clostridioides difficile reprezintă principala cauză de diaree asociată asistenței medicale și utilizării antibioticelor în SUA și Europa. Aproximativ 500.000 de cazuri sunt raportate anual în SUA, dintre care 30.000 sunt letale. Costurile per pacient variază între 71.980 USD (fără recurență) și 207.733 USD (≥3 recurențe), cu o povară economică anuală estimată la 5,4 miliarde USD.

Tratamentul standard constă în administrarea orală timp de 10 zile a vancomicinei sau fidaxomicinei. Totuși, până la 25% dintre pacienți prezintă recurență în 2–8 săptămâni după primul episod, iar probabilitatea crește cu fiecare recidivă. Mecanismul principal este perturbarea microbiotei intestinale, care permite germinarea sporilor rezistenți de C. difficile.

Necesitatea unui antibiotic care să elimine C. difficile, dar să menajeze flora comensală, este evidentă, mai ales în contextul limitărilor transplantului de microbiotă fecală și al terapiilor microbiotice actuale.

Despre studiu

Activitatea in vitro

Susceptibilitatea la EVG7 și vancomicină a fost testată prin metoda diluției în agar pe un panel de izolate clinice relevante din diferite clade filogenetice.

• MIC50 vancomicină: 1 µg/mL
• MIC50 EVG7: 0,125 µg/mL

Rezultatele indică o sensibilitate de 8 ori mai mare pentru EVG7 comparativ cu vancomicina. În toate cladele analizate, inclusiv cele asociate cu epidemii (RT027, RT078), valorile MIC pentru EVG7 au fost de 8–16 ori mai mici.

Model murin de infecție recurentă

A fost utilizat un model validat de infecție recurentă la șoareci C57BL/6J. După pretratament cu cefoperazonă timp de 5 zile, animalele au fost inoculate cu spori de C. difficile. Tratamentul antibiotic a fost administrat în apa de băut între zilele 4–9:

• Vancomicină 0,4 mg/mL (n = 8)
• EVG7 0,04 mg/mL (n = 12)
• Grup control fără CDI (n = 4)

Rezultate

Episodul primar

Ambele grupuri tratate au prezentat pierdere ponderală și semne clinice în primele 4 zile post-inoculare, confirmând instalarea CDI primare.

Recurența

După oprirea tratamentului (ziua 9):

• Grupul cu vancomicină a dezvoltat recurență în zilele 14–15, cu pierdere ponderală semnificativă (P ≤ 0,0001).
• Grupul EVG7 nu a prezentat semne de recidivă până la finalul studiului.

La necropsie:

• Încărcătura bacteriană cecală a fost semnificativ mai mică în grupul EVG7 (P ≤ 0,0001).
• Activitatea toxinei a fost de asemenea semnificativ redusă (P ≤ 0,0001).

Efectul dozei

Compararea dozelor a arătat că:

• EVG7 0,04 mg/mL a fost mai eficient decât 0,4 mg/mL în prevenirea recurenței.
• La vancomicină, doza mai mare a avut eficacitate superioară celei mici.

Acest rezultat sugerează că dozele mari de EVG7 ar putea afecta și bacteriile comensale protective.

Impact asupra microbiotei

Analiza 16S rRNA a conținutului cecal a arătat:

• Diversitate Shannon mai mare în grupul EVG7 (P = 0,0001).
• Richness Chao1 crescută (P = 0,0009).
• Abundență relativă redusă a C. difficile (P = 0,0001).

EVG7 a menajat în special familia Lachnospiraceae, asociată cu protecția împotriva colonizării cu C. difficile. În schimb, vancomicina a redus marcat aceste bacterii și a favorizat Enterococcaceae.

Spectru antimicrobian

În testarea pe bacterii comensale:

• Lachnospiraceae au fost mai sensibile la vancomicină (MIC 0,25–0,5 µg/mL) decât la EVG7.
• C. difficile a fost mai sensibil la EVG7 (0,063–0,25 µg/mL) decât la bacteriile comensale protective.

Această diferență sugerează că vancomicina elimină bacteriile protective înainte de a eradica complet C. difficile, în timp ce EVG7 are un profil mai selectiv.

Concluzii

EVG7 demonstrează:

• Potență superioară in vitro față de vancomicină.
• Eficacitate crescută in vivo în prevenirea recurenței CDI.
• Conservarea microbiotei protective, în special a familiei Lachnospiraceae.

Aceste rezultate susțin dezvoltarea continuă a EVG7 ca alternativă la vancomicina orală în tratamentul CDI și prevenirea recurenței.