Un noul medicament candidat pentru Alzheimer reduce proteinele toxice și îmbunătățește memoria la modelele de șoareci

Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demență legată de vârstă, caracterizată prin acumularea de plăci de beta-amiloid și de încurcături neurofibrilare de proteina tau. Aceste procese declanșează inflamație cronică, disfuncție sinaptică și degenerare neuronală progresivă. Deși terapiile disponibile – precum inhibitorii de colinesterază, antagoniștii receptorilor NMDA și anticorpii anti-amiloid – pot încetini modest declinul cognitiv, beneficiile sunt limitate. Este tot mai evident că tratamentele viitoare trebuie să combine efecte anti-patologice directe cu mecanisme neuroprotectoare care să conserve funcția cerebrală.
Studiile genetice de asociere la nivelul genomului au identificat clusterina (CLU) drept al treilea cel mai important factor de risc genetic pentru Alzheimer cu debut tardiv. Izoforma secretată a acestei proteine (sCLU) are efecte protectoare multiple în sistemul nervos central, incluzând:

prevenirea agregării proteinelor toxice (Aβ, tau, α-sinucleină, TDP-43);
facilitarea eliminării Aβ prin bariera hemato-encefalică și degradarea lisosomală;
activarea semnalizării Reelin prin receptorii ApoER2 și VLDR, reducând fosforilarea tau;
protecție împotriva stresului oxidativ și apoptozei.

Aceste funcții au făcut din sCLU o țintă promițătoare pentru dezvoltarea unor terapii care pot interveni în multiple etape ale bolii Alzheimer. În sprijinul acestei ipoteze, administrarea periferică de sCLU recombinant la șoarecii AD a redus acumularea de Aβ, pierderea neuronală și markerii inflamatori.

Descoperirea unui compus mic care crește nivelul de sCLU: DDL-357

Strategia de screening și optimizare

Un screening de înaltă capacitate (HTS) realizat pe linii celulare umane (U-87 MG) a identificat trei compuși cu efect semnificativ asupra creșterii nivelului de sCLU: doi inhibitori HDAC (vorinostat, piperlongumină) și un inhibitor BET (I-BET151). În urma analizelor de potență și toxicitate, s-a decis optimizarea inhibitorilor BET, care au arătat o eficacitate superioară și un profil de siguranță mai favorabil.

Pe baza structurii compusului (+)-JQ1, s-au sintetizat zece analogi noi, dintre care DDL-357 a fost selecționat ca lider datorită:

potenței crescute de a induce sCLU (EC50 = 223 nM);
permeabilității crescute prin bariera hemato-encefalică;
profilului farmacocinetic favorabil;
lipsei toxicității celulare până la 50 µM.

Farmacocinetică și biodisponibilitate cerebrală

DDL-357 a atins concentrații cerebrale maxime de 1850 nM la 1 oră după administrare orală, cu o fracțiune liberă de 457 nM – de două ori mai mare decât EC50-ul pentru sCLU. Aceste date au susținut selecția unei doze de 15 mg/kg, administrată de două ori pe zi, pentru testarea in vivo în modele murine de Alzheimer.

Rezultate preclinice în modele murine de Alzheimer

ApoE4TR-5XFAD: Creșterea nivelului de sCLU

După două săptămâni de tratament oral cu DDL-357, nivelurile de sCLU în hipocampul șoarecilor ApoE4TR-5XFAD au crescut semnificativ față de grupul control. Aceasta demonstrează capacitatea compusului de a traversa bariera hemato-encefalică și de a stimula expresia sCLU în creierul afectat de Boala Alzheimer.

3xTg-AD: Reducerea tau fosforilat și îmbunătățirea memoriei

La 6 săptămâni de tratament cronic, în modelul 3xTg-AD:

raportul tau fosforilat/total tau (la poziția Ser396) a fost semnificativ redus;
nivelurile de sCLU au corelat negativ cu fosforilarea tau;
șoarecii tratați au arătat îmbunătățiri semnificative în testul Barnes Maze, indicând o memorie spațială mai bună.

Analize proteomice: efecte multiple neuroprotectoare

Analiza globală a proteinei în hipocamp a relevat o creștere a proteinelor implicate în:

funcția mitocondrială (complexele I și III: NDUFS5, NDUFB4, UQCRFS1);
plasticitatea sinaptică și potențarea pe termen lung (SNAP29, ITSN1, NPTXR);
eliminarea agregatelor proteice prin autofagie și sistemul ubiquitin-proteazom (SMCR8, RAB8A, UBE2L3);
semnalizarea Reelin, cu rol în reducerea fosforilării tau.

Aceste efecte sugerează că DDL-357 activează un spectru larg de mecanisme neuroprotectoare care pot contracara multiple aspecte ale patologiei Alzheimer.

Validare funcțională în culturi celulare umane

În culturi de celule neuronale umane SH-SY5Y și U-87, DDL-357 a:

crescut consumul de oxigen mitocondrial (indicator al respirației celulare);
crescut expresia SirT1 și Humanin – proteine cu rol neuroprotector și antioxidant;
stimulat elongarea neuritelor în neuroni derivați din celule stem pluripotente umane (iPSC).

Concluzii și perspective

Studiul oferă o dovadă de concept promițătoare pentru un nou mecanism terapeutic în boala Alzheimer, bazat pe creșterea expresiei clusterinei secretate (sCLU) în creier prin inhibarea BET. DDL-357 s-a dovedit a fi:

un potențator eficient al sCLU, cu biodisponibilitate cerebrală adecvată;
capabil să reducă tau fosforilat și să îmbunătățească memoria;
un activator al căilor moleculare implicate în funcția sinaptică, mitocondrială și degradarea proteinelor toxice.

Aceste descoperiri evidențiază faptul că abordările multifuncționale, care stimulează rețelele endogene de protecție neuronală, pot aduce beneficii mai consistente decât terapiile actuale orientate exclusiv împotriva amiloidului.

Dezvoltarea ulterioară a DDL-357, precum și testarea altor analogi promițători (ex. DDL-356), este justificată. În paralel, extinderea analizelor la modele animale suplimentare și explorarea aplicabilității în alte boli neurodegenerative (Parkinson, SLA) ar putea deschide o nouă clasă de terapii neuroprotectoare cu potențial clinic major.

Data actualizare: 21-05-2025 | creare: 21-05-2025 | Vizite: 172

Bibliografie

Cohn, W., et al. (2025). Discovery of a small molecule secreted clusterin enhancer that improves memory in Alzheimer’s disease mice. npj Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/s44386-025-00009-2

Image by freepik on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

O combinație de hormoni pentru îmbunătățirea forței și funcției pacienților cu distrofie musculară facio-scapulo-humerală

Distrofia musculară facio-scapulo-humerală (FSHD) este a doua cea mai frecventă formă de distrofie musculară c...

Cercetătorii au descoperit o serie de gene implicate în apariția demenței

O echipă de cercetători de la UCLA a identificat o serie de procese genetice implicate în boli degenerative...

Antrenamentele intense înainte de culcare nu vor îmbunătății calitatea somnului

Exercițiile fizice de intensitate ridicată efectuate înainte de somn contribuie la o ușoară scădere a st...

Ai probleme cu somnul? Insomnia creste riscul de atac vascular cerebral si alte boli cardiovasculare
Cum diferite tipuri de dragoste activează creierul
Un algoritm poate determina doza și sincronizarea perfectă a cofeinei
Experții avertizează: dieta este un factor important în progresia bolii Alzheimer

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Stimulatorul cerebral care poate încetini progresul bolii Alzheimer

Stimularea cerebrală profundă este o tehnică prin care sunt implatate microfire în regiuni specifice din creier...

Rezultatele privind beneficiile cognitive ale curcuminului sunt promițătoare

Potrivit rezultatelor preliminare ale studiilor științifice, curcuminul ar putea avea un rol important în t...

Noi dovezi sugerează că tratamentul Alzheimerului necesită o abordare individualizată

Cercetătorii de la University of Buffalo au stabilit că o genă umană prezentă la 75% din populație reprezint�...

Ecografia cu ultrasunete focalizate, potențial de tratare a bolii Alzheimer

Litiul ar putea opri progresia bolii Alzheimer

Terapia genetică în boala Alzheimer menține capacitatea de învățare și memoria

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum