ROmedic Cabinete medicale Iasi Cabinete Reumatologie Reumatologie Iasi

ACTUALITĂŢI ÎN TRATAMENTUL ARTRITEI JUVENILE

Autor: Constantin Ailioaie
ACTUALITĂȚI ÎN TRATAMENTUL ARTRITEI JUVENILE

Conf. dr. Constantin Ailioaie
Medic primar pediatru; Doctor in Medicina
Competenta: Reumatologie pediatrica; Biostimulare laser; Laser intra-venos
Master: Terapia Durerii si Stresului
Formator: masaj si cosmetician
În conformitate cu datele publicate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, afecţiunile reumatismale reprezintă cele mai frecvente boli din patologia umană. Bolile reumatismale cuprind peste 200 de entităţi clinice musculo-scheletice şi afectează mai mult de 100 de milioane de persoane din Europa şi peste 46 milioane în SUA, dintre care mulţi sunt de vârstă activă. Costurile directe şi indirecte pentru a oferi sănătate şi asistenţă socială pentru persoanele cu artrita reumatoidă au fost numai în anul 2007 de 45 miliarde Euro (1).
Artrita Idiopatică Juvenilă (AJI) cunoscută şi sub denumirea mai veche de Artrita Reumatoidă Juvenilă (ARJ) sau Artrită Cronică Juvenilă (ACJ), este astăzi cea mai frecventă boală musculo-scheletală autoimună la copil şi adolescent [2].
De fapt AJI nu este o singură boală, ci mai curând cuprinde un grup heterogen de boli, care se manifestă prin fenomene inflamatorii articulare şi extra-articulare cronice [3, 4, 5].
Pentru definiţia AJI se ia în considerare vârsta copilului sub 16 ani, durata durerilor articulare, redorii matinale şi a tumefacţiilor persiste mai mult de 6 săptămâni şi a datelor paraclinice (biologice şi imagistice); iar diagnosticul de certitudine şi formă de boală se emite numai după 6 luni de evoluţie [6].
Se estimează că AJI afectează în general un copil din 1.000 de copii în toată lumea [7]. Dar incidenţa şi prevalenţa bolii nu este cunoscută cu certitudine în toată lumea pentru că cifrele variază de la o ţară la alta şi după autori. Spre exemplu în Statele Unite se estimează că aproximativ 300.000 de copii ar avea un anumit tip de artrita.
Rata de incidenţă a artritei juvenile reumatoide în USA variază între 4 -14 cazuri la 100.000 de copii pe an, iar prevalenţa între 9-113 cazuri la 100.000 locuitori. Aceste variaţii ample sunt atribuite diferitelor condiţii din populaţia pediatrică, inclusiv cele de mediu, susceptibilităţii imunogenetice, împreună cu dificultăţile în raportarea cazului şi a deficienţei în baza de date populaţionale.
Un studiu efectuat în Suedia a constatat prevalenţă similară cu cea din Minnesota, de aproximativ 85 de cazuri la 100.000 locuitori, cu o incidenţă de 11 cazuri la 100.000 de copii pe an.
Un alt studiu din Germania a găsit o rată de prevalenţă de 20 de cazuri la 100.00 de copii, cu o rata de incidenţă de 3,5 cazuri la 100.000 de copii pe an. Estimările din Norvegia includ o rată de prevalenţă de 148 cazuri la 100.000 locuitori, cu o rată de incidenţă de 22 de cazuri la 100.000 de copii pe an. Artrita idiopatică juvenilă sub tipul oligoarticular este cea mai frecventă formă (aproximativ jumătate din toate cazurile cu artrită juvenilă reumatoidă), urmată de artrită juvenilă idiopatică poliarticulară (o treime din cazuri juvenile de artrită reumatoidă) şi apoi artrita juvenilă idiopatică cu debut sistemic (10-20% din cazurile de artrită reumatoidă) [8].
Etiologia bolii este în mare parte necunoscută şi componenta genetică este complexă, făcând o distincţie clară între diferitele subtipuri dificile. Ca urmare, diferite criterii de clasificare sunt recunoscute, cu beneficiile şi limitările lor.
Liga Europeană Împotriva Reumatismului (EULAR) a propus ca reumatismul cronic la copil să fie definit prin termenul de Artrită Cronică Juvenilă (ACJ), iar Asociaţia Americană de Reumatologie (ARA), a propus denumirea de Artrită Reumatoidă Juvenilă (ARJ).
Colegiul American de Reumatologie (ACR) clasifică astăzi artrita reumatoidă juvenilă în trei subtipuri distincte: pauciarticulară, poliarticulară şi sistemică. Alte artrite din copilărie, cum ar fi spondilita anchilozantă şi artrita psoriazică sunt clasificate în spondiloartropatiile juvenile (Tabel I).
O problemă deosebită în clasificare a apărut când reumatologii pediatrii au separat artrita cronică juvenilă cu factor reumatoid pozitiv şi formele oligoarticulare în funcţie de vârsta debutului.
Dispute ştiinţifice au apărut în pentru definirea perioadei de debut a bolii din primele 6 luni, întrucât unii copii cu debut pauciarticular în primele 6 luni evoluau spre forme poliarticulare. Datorită acestei dispute s-a pus problema definirii corecte a bolilor cu debut pauciarticular şi poliarticular.
Astfel, a apărut o nouă propunere de clasificare şi denumire pentru boli diferite, care aveau în comun artrita ca semn major şi pentru care s-a propus denumirea „ umbrelă” de artrită juvenilă.
În cadrul formelor poliarticulare, mai puţin de 10% din copii sunt purtătorii factor reumatoid (FR).
Datele clinice, evolutive şi imunologice indică în cazul lor că ar fi vorba de forme identice poliartritei reumatoide a adultului.
În urma înfiinţării Comitetului Permanent de Reumatologie Pediatrică, care avea reprezentanţi în toate continentele şi care s-au reunit pentru prima dată la Santiago de Chile în septembrie 1994, s-au pus bazele adoptării unei definiţii moderne care să corespundă şi studiilor imunogenetice şi să permită obţinerea unui consens general.
Astfel că în anul 1997 la Durban, în Africa de Sud, Reuniunea Ligii Internaţionale a Asociaţiilor pentru Reumatologie (ILAR) a propus denumirea de Artrită Juvenilă Idiopatică (9).
Criteriile de clasificare includ artrita psoriazică şi entezita în raport cu artrita, spondilita anchilozantă juvenilă, artrita asociată cu boala inflamatorie a intestinului, artrita reactivă şi alte spondiloartropatii juvenile; ceea ce a dus la unele confuzii şi dispute în literatura de specialitate (Tabel I) [8].
Dar, majoritatea reumatologilor susţin că terminologia adoptată este realistă pentru că ţine cont de istoria naturală a bolii, de markerii biologici cât şi de asocierile genetice.
Pentru enunţarea diagnosticului pozitiv contează foarte mult experienţa medicului, coroborată cu datele de anamneză, istoric, manifestări clinice şi parametrii paraclinici. Criteriile de diagnostic pentru subtipurile de AJI includ următoarele elemente anamnestico-clinice:
1. instalarea bolii înaintea de vârsta de 16 ani
2. artrita la nivelul uneia sau mai multor articulaţii sau prezenţa a cel puţin două din următoarele semne:
a. limitare a capacităţii motorii
b. sensibilitate sau durere sesizată la mişcarea articulaţiei
c. febră
3. Durata de evoluţie a bolii mai mare de 6 săptămâni
4. Trăsături clinice :
a. poliartrita: inflamarea a 5 sau mai multe articulaţii
b. oligoartrita: inflamarea a mai puţin de 5 articulaţii
c. sistemice: artrită caracteristică care se dezvoltă cu semne sistemice (febră, rash cutanat, adeno-hepato-splenomegalie, serozită)
5. excluderea oricărui alt tip de artrită juvenilă

Din lipsa unor date clare cu privire la mecanismele patogenice de producere a bolii şi a unor studii clinice controlate privind terapia, medicul curant nu are suficiente argumente pentru a lua decizia unui tratament eficient.
Cu toate că nu a fost găsită o metodă de vindecare, exista deja disponibile diverse strategii de tratament pentru remisiunea bolii.
Dar, fără un tratament adecvat, evoluţia bolnavilor cu AJI poate uneori avea consecinţe devastatoare [11]. Copiii ar putea rămâne cu o invaliditate permanentă cu dizabilitate severă consecinţa distrugerii articulare, tulburărilor de creştere (localizate sau sistemice) şi chiar orbire.
În cazul formei de AJI cu debut sistemic, boala ne tratată poate duce la insuficienţă multi-organică şi chiar moartea pacientului [12, 13].
În urmă cu mai bine de douăzeci şi cinci de ani, se credea artrita cu debut în perioada copilărie ar putea să dispară la vârsta de adult.
Dar, studiile multicentrice, retrospective, consemnează faptul că pacienţi prezentă o boală cu evoluţie ciclică, activă sau inactivă pe parcursul anilor şi apoi din nou activă [11].
Date din literatură atrag atenţia asupra faptului că 70% dintre cazurile cu poliartrită şi mai mult de 50% din cele cu oligoartrită, continuă să aibă o boală activă la vârsta de adult tânăr, ceea ce a atras atenţia reumatologilor pediatrii şi a condus la o schimbare în paradigma tratamentului [14, 15].
Totuşi, identificarea precoce a bolii şi aplicarea unui tratament multidisciplinar adecvat poate duce la remisiune prelungită şi îmbunătăţirea calităţii vieţii copiilor cu AJI [16].
Studiile publicate în ultimii ani sugerează faptul că mulţi pacienţi diagnosticaţi cu AJI vor fi obligaţi să urmeze tratament perioade extinse de timp pe parcursul vieţii lor. Considerăm că este necesar să subliniem importanţa înţelegerii tendinţelor actuale în legătură cu managementul bolnavilor cu AJI.
Având în vedere aceste date tot mai mulţi clinicieni au renunţat la vechea idee de terapie în trepte şi recurg la abordarea unui tratament precoce complex, mult mai agresiv care include pe lângă anti-inflamatoarele nesteroidiene (AINS), corticosteroizi pe cale sistemică şi / sau intra-articular, medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD) şi agenţi biologici. Prin urmare, terapia iniţială ar trebui să fie mai agresivă pentru a preveni pe termen lung sechelele de artrită distructivă.

MANAGEMENTUL ARTRITEI JUVENILE
Managementul bolnavului cu AJI va avea în vedere: regimul igieno-dietetic adecvat, terapia farmacologică, kinetoterapia, utilizarea mijloacelor ne convenţionale, integrarea psiho-socială, creşterea şi dezvoltarea.

1. Regimul igieno-dietetic
În cadrul regimului igieno-dietetic, repausul la pat se impune numai în cazul manifestărilor inflamatorii grave, a formelor poliarticulare invalidante şi în prezenţa complicaţiilor extra-articulare; în rest, copilul va beneficia de o spitalizare cât mai scurtă şi de o activitate fizică pe cât posibil normală.
Copiii cu artrită cronică, mai ales în puseul inflamator acut, au uneori un apetit diminuat cu scădere în greutate şi insuficienţa creşterii în talie.
Această problemă poate să devină mai severă la bolnavii cu artrită la care predomină fenomenele entezitice, asociate cu enterocolita cronică.
Dimpotrivă, o creştere excesivă în greutate poate avea efecte nefavorabile prin solicitarea mecanică a anumitor articulaţii cum ar fi genunchiul, şoldul sau gleznele. În cadrul echipei multidisciplinare, medicul curant are nevoie de un dietetician priceput, care va consilia bolnavul şi părinţii pentru o dieta adecvată.
Mici modificări în dietă pot avea un impact profund, pozitiv asupra stării de sănătate, controlul durerii şi ameliorarea condiţiilor vieţii [17].
Pentru fiecare caz în parte este necesară analiza aportului nutritiv, în mod particular atenţia trebuie îndreptată către măsuri care privesc un aport adecvat de lactate, legume ce conţin calciu, la care se vor asocia mobilizarea, exerciţii fizice şi suprimarea inflamaţiei.
La această categorie de bolnavi administrarea unui complex de vitamine la micul dejun este foarte valoroasă şi merită un efort pecuniar.
Se ştie că vitamina D participă la modularea sistemului imun, iar deficitul se constituie într-un factor important implicat în apariţia mai multor boli autoimune [18], cum ar fi: lupusul eritematos sistemic, artrita juvenilă, boala Behçet, polimiozita / dermatomiozita, sclerodermia etc.[19].
Foarte mulţi copii cu artrită cronică au nevoie de o dietă cu suplimente de calciu şi de vitamine (în special vitamina D) pentru fortificarea oaselor, mai ales cei care au o inflamaţie intensă şi primesc corticoterapie prelungită.

2. Kinetoterapia
Modalităţile standard de terapie fizică cuprind: comprese reci sau calde, masaj, exerciţiice, utilizarea unor aparate ortopedice (atele sau orteze), tehnici de prevenire sau corectarea diformităţilor, electrostimularea şi ultrasunetele.
Aceste modalităţi terapeutice au ca scop îndepărtarea durerii, rigidităţii articulare, reducerea contracţiilor şi asigurarea pregătirii grupelor specifice de muşchi pentru programele fizice zilnice [20].
În managementul AJI, kinetoterapia trebuie iniţiată precoce, începând cu bolnavi imobilizaţi temporar la pat şi continuată ulterior, consecvent la domiciliu.
Atunci când semnele inflamatorii sunt prezente obiectivele primordiale sunt: reducerea durerilor şi prevenirea atitudinilor vicioase datorate contracturii musculare.
Acestea pot fi obţinute prin aplicaţii de comprese reci timp de 20 minute şi atele pentru imobilizarea articulaţiei afectate în poziţie funcţională pe timp de zi şi de repaus pe timp de noapte [21].
După reducerea inflamaţiei, imobilizarea este mai puţin strictă şi se aplică în special seara; iar în timpul zilei imobilizarea parţială sau „strapping” se realizează numai în cursul unor activităţi.
Atunci când semnele inflamatorii au dispărut exerciţiile terapeutice, reprezintă baza tratamentului.
Corectarea deformaţiilor apărute de la nivelul aparatului locomotor la un organism în dezvoltare este dificilă. Aşadar, ţinta principală trebuie să fie prevenirea acestora.
Când atitudinea articulară vicioasă persistă, se pot folosi tehnici de corecţie cu aplicarea atelelor sau ortezelor, care pot fi confecţionate din materiale adecvate chiar de kinetoterapeut [20, 21].

3. Terapia farmacologică.
Din punct de vedere istoric, managementul AJI cuprindea abordarea farmacologică în trepte începând cu medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene şi apoi introducerea medicamentelor anti-reumatice tradiţionale modificatoare de boală (Tabel III).

A. Medicamentele antiinflamatore
Anti-inflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt medicamente cu efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii, folosite la ora actuală de foarte mulţi medici ca terapie de primă intenţie împreună cu mijloacele fizice în toate formele de artrită juvenilă.
AINS nu sunt considerate medicamente modificatoare de boală, dar acestea pot fi folosite pentru controlul durerii şi reducerea inflamaţiei în toate subtipurile formele de AJI. Ele sunt adesea folosite în combinaţie cu medicamentele de linia a doua. Aceste medicamente sunt eficiente pentru că inhibă sinteza de prostaglandine. Naproxen este un exemplu de un AINS utilizat în tratamentul; alte AINS frecvent utilizate includ ibuprofen, tolmetin, diclofenac, şi indometacin [2,19,21].
Ibuprofen (Marcofen, Ibugesic) are proprietăţi analgezice, antiinflamatorii şi antipiretice de 20-30 ori mai mari decât ale Aspirinei.
Debutul acţiunii analgezice se produce la 30 minute, antipiretic până la 60 minute şi antiinflamator după 5-7 zile de la administrarea orală.
Piroxicam, are efecte analgezice şi antipiretice datorită inhibării sintezei de prostaglandine, leucotriene; antibradikininice şi stabilizatoare de membrană lizozomală. Puterea analgezică şi antiinflamatorie este similară cu cea a naproxenului, dar este de aproximativ 3 ori mai mare decât a ibuprofenului şi aspirinei. Efectul analgezic începe la 30 minute de la administrare, se menţine 2-3 zile, iar cel antiinflamator după 7-12 zile.
Naproxen este un antiinflamator activ, dar antipiretic mai redus; realizează efecte analgezice la 30-60 minute şi se menţin 3-7 ore după administrare; efectul antiinflamator apare la 12-14 zile şi se menţine 2- 4 săptămâni. Efectul analgezic este asemănător cu cel al piroxicamului şi ketoprofenului şi de 3 ori mai mare decât al aspirinei şi ibuprofenului.
Diclofenac sodic, are acţiune antiinflamatorie mai puternică decât a naproxenului, iar potenţa analgezică este similară cu indometacinului, sulindacului sau codeinei şi de 5-15 ori superioară naproxenului sau aspirinei.
Ketoprofen, are o potenţă analgezică de 20 de ori mai mare decât a ibuprofenului sau aspirinei, dar similară cu cea a indometacinului. Efectul analgezic apare la 15 -20 minute de la administrare şi dispare după 3-4 ore.
Indometacin, este un foarte bun antiinflamator după 5-7 zile de la administrare, efect care durează 1-2 săptămâni. Efectul analgezic începe la 1-2 ore de la administrare şi durează 4 - 6 ore. Nu se va asocia cu opioide, antidepresive şi metode nefarmacologice de combatere a durerii (ex. TENS).
Meloxicam, blochează enzimele (cicolooxigeneza 1 şi 2) care produc prostaglandine şi reduce astfel nivelul de prostaglandinelor. Ca rezultat inflamaţia se însoţeşte de simptome reduse. Meloxicam a fost aprobat de FDA (Food Administration Drugs) în anul 2000; este un bun antiinflamator şi analgezic, cu efecte adverse minore fiind un inhibitor selectiv de COX-2.
Aspirina nu mai este medicamentul de prima alegere, din cauza toxicităţii gastro-intestinale şi a hepato-toxicităţii în comparaţie cu alte AINS şi a asocierii cu sindromul Reye.
Mecanismul prin care antiinflamatoarele nesteroidiene acţionează este de blocarea sintezei izoenzimelor COX, care degradează acidul arahidonic şi reduc sintezei de prostaglandine, astfel încât scade nivelul de inflamaţie, durerea şi febra [22, 23].
AINS convenţionale inhibă atât forma constitutivă a izoenzimei COX1 - care eliberează prostaglandinele protectoare ale mucoasei gastrice şi renale, cât şi forma indusă COX2 - care stimulează producţia mediatorilor proinflamatori, inducând reacţii adverse uneori severe.
Dezavantajul major în utilizarea de lungă durată a AINS clasice este reprezentat de tendinţa lor de a cauza în special toxicitate gastrointestinală şi renală, datorită inhibării COX-1 constitutive (fiziologice).
Diminuarea sintezei de prostaglandine, va avea consecinţe asupra protecţiei mucoasei gastro-intestinale, renale şi suportului plachetar în coagularea sângelui; astfel, că AINS pot cauza direct ulcerul gastro-duodenal şi hemoragii extinse [24, 25].
Administrarea de AINS clasice se va face cu precauţie la orice pacient cu leziuni renale sau hepatice şi se va evita administrarea AINS în timpul sarcinii. AINS, care au fost aprobate de FDA pentru utilizarea în AJI includ tolmetin, naproxen, meloxicam şi ibuprofen [22].
Inhibitorii selectivi de COX 2 sunt agenţi valoroşi în terapia AJI mai ales la o populaţie selectată (pacienţii cu dureri abdominale şi anemie sau cu antecedente heredocolaterale de suferinţă a inflamatorie cronică a tractului gastrointestinal), cu o incidenţă mare a leziunilor gastroduodenale [3]
La această categorie de bolnavi putem utiliza un inhibitor selectiv de COX-2 Celebrex – aprobat în SUA de către Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul AJI în anul 2006 [26].
Celebrex (Celecoxib )(Fig.1), este un inhibitor selectiv de COX-2 şi cu o acţiune redusă pe COX-1, produs de Pfizer Inc. of New York şi folosit la adult începând cu anul 1998, pentru tratamentul artritei reumatoide, fără reacţii adverse majore [27].
După utilizarea cu succes în terapia artritei reumatoide la adult, Celecoxib [28], ca inhibitor selectiv de COX2, a fost folosit apoi şi în artrita cronică la copil. În comparaţie cu Naproxen sau Diclofenac, acest produs are reacţii adverse gastro-intestinale cu o incidenţă mult mai mică.
Celecoxib (aspect aproape necunoscut în România) se prezintă sub formă de capsule care conţin 50 mg, 100 mg, 200 mg sau 400 mg [26], poate fi administrat la copil începând cu vârsta de 2 ani şi greutate de peste 10 kg.
Doza curentă este de 50mg/zi în două prize la copilul cu greutatea situată între 10 - 25kg şi de 100 mg/zi peste greutatea de 25 kg; sau 3 - 6 mg/kg corp/zi repartizate în două prize. La adolescent doza va fi similară cu a adultului, însă fără a se depăşi cantitatea de 300 mg/zi.

Corticosteroizii sistemici sunt folosiţi în combinaţie cu un medicament antireumatic modificator de boală (DMARD) sau un agent biologic pentru controlul rapid al artritei severe.
Produsele steroidiene pe cale sistemică sunt utilizate în special la bolnavii care au forme de AJI cu manifestări redutabile sau care nu răspund la alte intervenţii farmacologice.
Ar fi de preferat administrarea de Metil-prednisolon I.V. în bolusuri de 30mg/kg/corp/zi, fără a se depăşi doza de 1000 mg/zi, un număr de 3-5 administrări şi apoi continuată terapia cu Prednison pe cale orală 1-2 mg kg/corp/zi perioadă cât mai scurtă pentru a preveni efectele redutabile ale terapiei steroidiene prelungite [29].
Bolnavii cu forme poliarticulare şi sistemice de AJI, au adesea o boala refractară la agenţii farmacologici tradiţionali şi / sau prezintă reacţii adverse semnificative, în special la asocierea medicaţiei steroidiene cronice necesare pentru a ţine boala sub control [21]. Nici odată bolnavii cu AJI nu vor fi trataţi cu corticosteroizi sistemici ca monoterapie.
Produsele steroidiene administrate intra-articular sunt deosebit de valoroase pentru formele oligoarticulare, artritele cu entezită, artrita psoriazică şi pentru articulaţiile rezistente la tratamentul farmacologic din alte subtipuri de AJI [24, 25, 30] .
Studii controlate prin RMN cu utilizarea de gadolinium ca substanţă de contrast releva absenţă oricărui prejudiciu asupra sinovialei după injectarea corticosteroizilor intra-articular în doză de 1 mg/kg/corp de triamcinolon hexacetonide [25].
În acelaşi timp pacienţii care au avut AJI oligoarticulară şi primit corticosteroizi intra-articular în primele 2 luni de la diagnostic, nu prezentat discrepanţe în lungimea membrelor, comparativ cu un grup de copii trataţi cu AINS pentru mai mulţi ani [30] .
Studii prin rezonanţă magnetică nucleară cu gadolinium au arătat o deosebită ameliorare a structurii sinovialei după folosire a 1 mg / kg de triamcinolone hexacetonide [23]. Atunci cînd un bolnav ar necesita mai mult de 4 injecţii intra-articulare cu corticosteroizi pe an, vom adăuga un DMARD sau agent biologic [31].

B. Medicamentele antireumatice modificatoare de boală
Inversarea piramidei: utilizarea precoce a medicamentelor antireumatice modificatoare de boală [32]. În perioada anilor 1980, tratamentul de artritei reumatoide la adult şi în anii imediat următori exista un consens cu privire la ideea unui tratament în trepte de forma unei piramide, plecându-se de la o bază lent prin terapia fizică şi intervenţii ne-farmacologice, urmată de folosirea Aspirinei şi a altor AINS, ulteriori iniţierea a unui singur DMARD, care trebuia menţinut pentru o perioadă lungă de timp[33, 34]. "Mergi încet, mergi încet", a fost abordarea preferată.
Cu timpul, însă, această paradigmă a început să se schimbe, prin utilizarea de DMARD mai devreme în cursul bolii, posibilitatea de a combina medicamentele de a II-a intenţie şi asocierea timpurie a agenţilor biologici (Tabel IV) în formele potenţial invalidante au dus la "inversarea piramidei"

Terapia cu Metotrexat
Introducerea tratamentului cu Metotrexat (MTX) a decapitat supremaţia Sărurilor de aur administrate intramuscular, astfel că standardul de îngrijire pentru mai mult de o jumătate de secol, a fost contestată de apariţia a metotrexatului ca prima linie de terapie majoritatea pacienţilor [35, 36].
Această schimbare a avut loc datorită faptului că metotrexatul a avut succes prin uşurinţa în utilizare, perioada de răspuns terapeutice oarecum mai rapid (deşi încă relativ lent), s-a dovedit a avea un efect considerabil de protecţie în materie de distrugere articulară [37] şi mai puţine efecte adverse, faţă de cele grave după terapia cu săruri de aur [38] .
Astăzi Metotrexat-ul este un DMARD de elecţie pentru copiii cu AJI la care AINS sau corticosteroizi intra-articular sunt ineficiente.
Tot mai mulţi reumatologi recomandă MTX chiar de la prima vizită, pentru că în formele cu evoluţie potenţial severă acest medicament constituie baza terapiei farmacologice [16].
Efectul favorabil este determinat şi de acţiunea antiproliferativă, prin scăderea imunităţii mediate celular, a concentraţiilor de interleukină (IL1) şi leucotriene la nivelul lichidului sinovial [2].
O singură doză de 0.3 - 1 mg / kg sau 10 - 30 mg/m2 pe săptămână este suficientă la copil. Majoritatea pacienţilor răspund la MTX în termen de 3 sau 4 luni [2]. Reacţiile adverse frecvente includ: greţuri, disconfort abdominal, cefalee şi creşterea nivelului aminotransferazei hepatice. Deoarece există un risc de hepatotoxicitate, adolescenţii trebuie să fie consiliaţi împotriva consumului de alcool etilic. În plus, pentru ambele sexe, se recomandă evitarea vaccinări ca înainte de a concepe un copil să aştepte un timp de 3 luni după întreruperea tratamentului, deoarece MTX este puternic teratogen [40].
Bolnavii ar trebui să evite vaccinurile vii în timpul tratamentului cu MTX; dar vaccin gripal anual este recomandat.

C. Agenţii biologici
Agenţii biologici sunt medicamente concepute pentru a acţiona specific pe citokinele implicate în patogenia AJI, cum ar fi de exemplu: factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa), interleukina (IL)-1, şi IL-6.
Rezultatele acestor medicamente este spectacular, dar există o permanentă îngrijorare cu privire la riscul de infecţie, răspunsul la vaccinări, reacţiile adverse neurologice şi efectele pe termen lung cu privire la statusul imun, cât şi riscul de malignitate [2, 14, 17, 23, 24, 25].
Etanercept, un antagonist al receptorilor solubili TNF, prezintă beneficii susţinute la majoritatea pacienţilor, după 2 - 4 ani de terapie neîntreruptă; medicamentul este mai puţin eficace la pacienţii cu artrită sistemică [42].
Reacţiile adverse sunt în general uşoare şi includ reacţii la locul injecţiei, infecţii ale tractului respirator, şi cefalee; mai puţin frecvente sunt cele neurologice, psihiatrice, infecţiile severe, vasculita şi pancitopenia [43].
Infliximab (Remicade) este un anticorp monoclonal şi se administrează odată la 4 la 8 săptămâni intravenos. Copiii cu uveită ne granulomatoasă au avut rezultate mai bune decât după etanercept [23].
Adalimumab (Humira) este al II-lea antagonist al TNF care a primit aprobarea FDA pentru tratamentul formelor moderate şi severe de AJI poliarticulară activă la pacienţii cu vârsta mai mare de patru [7]; se administrează subcutanat la fiecare două săptămâni [24, 25].
În cazul în care pacientul nu răspunde la unul dintre agenţii biologici menţionaţi sau eficacitatea se reduce în timp, se poate să încerca un alt agent din aceeaşi clasă.
Anakinra (Kineret) este o formă recombinată antagonist al receptorilor umani ai IL-1 care se leagă competitiv receptorii IL-1 ş, astfel induce blocarea semnalizării endogene a IL-1.
Anakinra a fost primul antagonist al receptorilor IL-1 folosit în studiile clinice şi în prezent este aprobat de FDA pentru tratamentul adulţilor cu artrită reumatoidă Anakinra este un agent perioadă scurtă de acţiune care necesită administrare subcutanat zilnic.
Datele cu privire la efectele agentului biologic - Anakinra în JIA la copii şi adolescenţi sunt limitate. Un studiu recent randomizat controlat cu Anakinra în doză de 1 mg / kg / zi; maxim 100 mg / zi) comparativ cu placebo la 50 de pacienţi cu AJI a fost în imposibilitatea de a demonstra eficacitatea semnificativă a medicamentului [44].
Tocilizumab (Acterma) poate fi folosit cu succes în terapia formei sistemice de AJI. Prin modul de acţiune (inhibarea receptorului IL-6 ) Tocilizumab reuşeşte să înlăture răspunsul inflamator sistemic având un impact asupra calităţii vieţii pacienţilor cu boală Still.
Într-un studiu publicat în anul 2009, pe un număr de 143 pacienţi din care 94 bolnavi (66%) au finalizat cinci ani de supraveghere, s-a obţinut o remisiune clinică la 67% din totalul cazurilor cu AJI sistemică. În acest studiu extins pe 5 ani, Tocilizumab a demonstrat o eficacitate susţinută pe termen lung şi în general un bun profil de siguranţă [45].

D. Alţi agenţi imunomodulatori
Alte produse farmacologice remisive care sunt utilizate la copiii cu AJI includ: Leflunomid (Arava), Talidomida, Lenalidomid (Revlimid), ciclosporina, azatioprina.

E. Transplantul de celule stem autologe. Fiecare din ele poate avea un loc individualizat în tratamentul pacienţilor cu AJI.

F. Medicamente cu acţiune antinociceptivă
Combaterea precoce a nocicepţiei este esenţială în durerea cronică reumatismală, pentru că poate grăbi remisiunea bolii şi va avea efecte pozitive asupra reprezentării centrale a durerii la vârsta de adult.
Acetaminofen, un antipiretic, antiinflamator uşor şi analgezic excelent pentru durerile moderate şi poate fi folosit cu succes în combinaţie cu un opioid slab (codeina) sau moderat (oxicodona, dextropropoxifenul şi tramadolul). Pacienţii trebuie să fie preveniţi să nu depăşească doza recomandată (10–15 mg/kg la fiecare 4–6 h, maxim 4 g în 24 h). Dozele mai mari folosite pe termen îndelungat, cauzează citoliză sau chiar insuficienţă hepatică [2].
Caffetin, reprezintă o combinaţie eficientă unică, constând din 4 substanţe chimice (paracetamol 250 mg, propifenazona 210 mg, cafeina 50 mg şi 10 mg de codeină fosfat) dozate în mod ideal pentru obţinerea sinergiei analgezice. O astfel de combinaţie în doze mici, care acţionează prin mecanisme diferite permite un efect analgezic mai puternic, cu un risc minim de apariţia efectelor adverse. Caffetin are o acţiune rapidă, în interval de 15 minute de la administrare. Doza recomandată pentru copii peste 7 ani este de ¼ - ½ tabletă, de 1-4 ori pe zi.
Crema analgezică EMLA (Eutetic Mixture of Local Anesthetics) şi/sau lidocaina subcutanată este cel mai popular agent analgezie local.
LET este o combinaţie între lidocaină (4%), epinefrină (01%) şi tetracaină (05%) într-un amestec de soluţie apoasă sau gel cu metilceluloză cu efect analgezic prin blocarea primară a cauzelor senzoriale şi motorii inhibând astfel reversibil canalele de sodiu şi prin blocarea conducţiei potenţialelor de acţiune.

4. Metode ne farmacologice cuprind în afară de kinetoterapie, vindecarea prin muzică, tehnici cognitiv-comportamentale, atingerea cuantică, laser terapia, acupunctură, laser-acupunctură, stimularea electrică nervoasă transcutanată etc.

5. Terapia oculară ar trebui efectuată iniţial prin steroizi topici, midriatice, timp de mai multe săptămâni sau chiar luni cu reevaluare periodică.

6. Îngrijirea stomatologică impune participarea specialistului care va recomanda periuţe speciale de spălat pe dinţi şi metode de clătire care vor ajuta copilul să-şi menţină dinţii sănătoşi şi mestecatul normal şi după caz va orienta pacientul către un ortodontist.

7. Terapia chirurgicală participarea specialistului ortoped pediatru în cadrul echipei pluridisciplinare, la elaborarea diagnosticului, evitarea degradării articulare şi recuperarea funcţiei locomotorii.
În concluzii, tratamentul artritei juvenile trebuie instituit precoce, individualizat sub tipului de boală, într-o manieră holistică şi suficient de agresiv pentru a preveni sechele artritei distructive şi oculare, pe termen lung.

BIBLIOGRAFIE
1. Lundkvist L., Kastäng F., Kobelt G. The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment: health burden and costs. Published online, Springer Verlag 2007.
2. Ailioaie C. Artrita juvenilă idiopatică, În: Goţia S editor. Pediatrie, Boli respiratorii, boli cu mecanism imun, hepatologie, Ed. Vasiliana’98, Iaşi, 2008, 113 - 137.
3. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet, 2007,369( 9563): 767-778.
4. Chang H, Burke A, Glass R. Juvenile Idiopathic Arthritis. JAMA. 2010;303(13):1328 (doi:10.1001/jama.303.13.1328).
5. Ailioaie C, Ailioaie LM. Managementul non-farmacologic al durerii cronice musculo-scheletale la copil şi adolescent. În: Goţia S editor. Durerea acută şi cronică la copil, Ed. Vasiliana’98, Iaşi, 2009, 286 - 347.
6. Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC et al. National Arthritis Data Workgroup: Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part I. Arthritis Rheum 2008, 58:15-25.
7. Hayward K, Wallace CA. Recent developments in anti-rheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11:216.
8. Rabinovich E. Juvenile Rheumatoid Arthritis. Published online, Jun 1, 2010. http://emedicine.medscape.com/article/1007276-overview
9. Ailioaie C. Aspecte actuale în artrita cronică la copil. Editura Vasiliana’98, Iaşi, 1999.
10. Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004;31(2):390-2.
11. Schontube M, Zink A: Prognosis of patients with juvenile chronic arthritis and juvenile spondyloarthropathy. J Rheumatol 2000, 27:2256-2263.
12. Packham JC, Hall MA: Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome. Rheumatology, 2002, 41:1428-1435.
13. Sullivan KE. Inflammation in juvenile idiopathic arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2007; 33:365-388.
14. Kimura Y., Walco G A., Treatment of Chronic Pain in Pediatric Rheumatic Disease, Nat Clin Pract Rheumatol. 2007; 3(4):210-218.
15. Hoffart C, Sherry D. Early identification of juvenile idiopathic arthritis. J Musculoskel Med. 2010;27:52-56.
16. Ailioaie C, Ailioaie LM. Reumatismul cronic la copil şi adolescent. În: Managementul durerii cronice reumatismale. Ed. PIM, Iaşi, 2009, 129-146.
17. Kamen DL. Tangpricha V. Vitamin D and Molecular Actions on the Immune System: Modulation of Innate and Auto-Immunity. Journal of Molecular Medicine. 2010 May;88(5):441-50.
18. Pelajo CF, Lopez-Benitez JM, Miller LC. Vitamin D and autoimmune rheumatologic disorders.Autoimmun Rev. 2010 May;9(7):507-10.
19. Ailioaie C, Terapia durerii din artrita juvenilă idiopatică, Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat, Iaşi, 2005, (109), 4, Supl.2: 197 – 201.
20. Ailioaie LM, Elemente de kinetoterapie în artrita cronica la copil. În: Gotia S, editor. Boli reumatismale şi kinetoterapia la copil. Ed. Tehnopress, Iaşi, 2004, 305-61.
21. Ailioaie C, Ailioaie LM. Progrese şi perspective în artrita cronică la copil. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat, Iaşi, 2004, (108), Supl. 1: 415 -23.
22. Hashkes PJ, Laxer RM. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. JAMA. 2005; 294:1671-1684.
23. Wallace CA: Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006, 20:279-300.
24. Nistala K, et al. (2009). Juvenile idiopathic arthritis. In GS Firestein et al., eds., Kelleys Textbook of Rheumatology, 8th ed., vol. 2, pp. 1657–1675. Philadelphia: Saunders Elsevier.
25. Haines KA. Juvenile idiopathic arthritis: therapies in the 21st century. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65:205-211.
26. Celebrex Approved to Treat Juvenile Rheumatoid Arthritis, The U.S. Food and Drug Administration (FDA) News, December 15, 2006. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01530.html
27. Celecoxib (Celebrex) [package insert]. New York: Pfizer, Inc; 2007. http://www.hhsc.state.tx.us/hcf/vdp/Criteria/COX2Inhib.html
28. Celecoxib. AHFS (American Society of Health-System Pharmacists) Class: Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitors (28:08.04.08) http://www.ashp.org/mngrphs/ahfs/a399002.htm
29. Cassidy JT, Petty RE. Chronic arthritis in childhood. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, eds. Textbook of Pediatric Rheumatology. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005:206-260.
30. Sherry DD, Stein LD, Reed AM, et al. Prevention of leg length discrepancy in young children with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticular steroids. Arthritis Rheum. 1999;42:2330-2334.
31. Hoffart C., Sherry D. More aggressive treatment for juvenile idiopathic arthritis. J Musculoskel Med. 2010;27:106-108.
32. Ronald F. van Vollenhoven. Treatment of Rheumatoid Arthritis: State of the Art, CME 09/29/2009. http://cme.medscape.com/viewarticle/709260
33. Schenkier, S. & Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 1992, 91, 285-286.
34. Wilske K R., Healey LA. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1990, 25, 4-7.
35. Weinblatt, M. E. et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1985, 312, 818-822.
36. Weinblatt, M. E. et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: effects on disease activity in a multicenter prospective study. J. Rheumatol. 1991,18, 334-338.
37. Kremer, J. M. et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 1994, 37, 316-328.
38. Weinblatt, M. E. et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 1994,37, 1492-1498.
39. Weinblatt, M. E. Toxicity of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1985,12 (Suppl.), 35-39.
40 . Niehues T, Horneff G, Michels H et al. Evidence-based use of methotrexate in children with rheumatic diseases: a consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Germany (AGKJR) and Pediatric Rheumatology Austria, Rheumatol Int, 2005, 25:169–178.
42. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing, multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum. 2003;48:218-226.
43. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. Biologics for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and critical analysis of the evidence. Clin Rheumatol. 2008; 27:67-76.
44. Ilowite N., Porras O., Reiff A., Rudge S. et al. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clin Rheumatol 2009, 28:129-137.
45. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K., et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy,in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis 2009 68: 1580-1584.