Ficatul, identificat ca factor cheie al cașexiei canceroase

Cașexia cancerului este o afecțiune metabolică severă, caracterizată prin pierdere involuntară de masă corporală, ce afectează între 50% și 80% dintre pacienții oncologici. Studiul prezent explorează mecanismele prin care ficatul contribuie activ la această stare, prin secreția unor proteine specifice – hepatokine – ce declanșează procese catabolice sistemice. Autorii au identificat REV-ERBα, un regulator central al ceasului circadian hepatic, ca factor cheie în reglarea acestor hepatokine, propunând o nouă țintă terapeutică pentru ameliorarea cașexiei.
Deși impactul cașexiei asupra mușchiului scheletic și țesutului adipos a fost intens studiat, rolul ficatului a fost relativ neglijat. Ficatul este implicat în răspunsul de fază acută și consumă energie prin cicluri metabolice ineficiente în contextul cașexiei. Totuși, nu era clar dacă proteinele secretate de hepatocite contribuie la pierderea de masă tisulară.

Metodologie

Cercetătorii au utilizat profilări transcriptomice și epigenomice pe hepatocite izolate din modele murine cu tumori care induc sau nu cașexie. Folosind tehnologia INTACT, au fost analizate modificările genetice și de accesibilitate cromatină în hepatocite, identificând un program de expresie caracteristic cașexiei. Intervenția asupra REV-ERBα a fost realizată atât prin suprascriere virală, cât și prin knockdown genetic, iar efectele au fost investigate asupra țesuturilor țintă și în linii celulare in vitro.

Rezultate

1. Semnătura hepatică specifică cașexiei

• Profilarea transcriptomică a arătat diferențe marcante între modelele cașectice (C26 și 8025) și cele stabile ponderal (NC26 și MC38).
• Au fost identificate nouă clustere de gene, cu GC3 incluzând gene implicate în metabolismul aminoacizilor și răspunsul de fază acută.
• Genele din GC3 codifică hepatokine precum LBP, ITIH3 și IGFBP1, asociate cu pierderea de masă musculară și adipoasă.

2. Rolul ceasului circadian hepatic și al REV-ERBα

• Analiza ATAC-seq a relevat modificări ale accesibilității enhancerelor corelate cu genele active în cașexie.
• Motivul de legare pentru REV-ERBα (NR1D1) a fost printre cele mai modificate, indicând o reglare epigenetică activă.
• Expresia Nr1d1 (REV-ERBα) a fost redusă în modelele cașectice, confirmată la nivel proteic.

3. Restaurarea REV-ERBα ameliorează cașexia

• Suprascrierea hepatică a REV-ERBα la șoarecii purtători de tumori C26 a dus la:
• Reducerea pierderii în greutate
• Creșterea masei musculare și adipoase
• Reducerea expresiei genelor implicate în autofagie și atrofie (ex. Map1lc3b, Trim63)

4. Hepatokine pro-cachectice reglate de REV-ERBα

• LBP, ITIH3 și IGFBP1 au fost identificate ca fiind direct reprimate de REV-ERBα.
• Knockdown hepatic al acestor hepatokine a dus la:
• Reducerea lipolizei și protecție adipocitară (pentru LBP și ITIH3)
• Ameliorarea pierderii în greutate și a atrofiei musculare (pentru IGFBP1)
• Tratamente in vitro cu proteine recombinante au confirmat efectele catabolice ale hepatokinelor asupra cardiomiocitelor, miotuburilor și adipocitelor.

5. Relevanță clinică

• Nivelurile plasmatice ale LBP, ITIH3 și IGFBP1 au fost semnificativ crescute la pacienții cu cașexie, indiferent de tipul tumoral (gastrointestinal, pancreatic sau pulmonar).
• Aceste niveluri au corelat cu severitatea pierderii în greutate.

Concluzii

Studiul oferă dovezi solide că ficatul contribuie activ la progresia cașexiei prin secreția unor hepatokine reglate de REV-ERBα. Restaurarea expresiei REV-ERBα în hepatocite atenuează pierderea tisulară, iar inhibarea hepatokinelor reduce efectele catabolice sistemice. Astfel, componenta circadiană hepatică reprezintă o nouă țintă terapeutică pentru prevenirea sau tratarea cașexiei în cancer.