Modificările microbiotei intestinale legate de vârstă afectează funcția celulelor stem intestinale

Menținerea integrității epiteliului intestinal depinde de activitatea celulelor stem intestinale, a căror funcție scade odată cu înaintarea în vârstă. Un studiu experimental publicat în Stem Cell Reports demonstrează că modificările asociate vârstei în compoziția microbiotei intestinale contribuie direct la acest declin, prin afectarea semnalizării canonice Wnt și a capacității regenerative a celulelor stem intestinale.

Idei principale

• Îmbătrânirea este asociată cu reducerea funcției regenerative a celulelor stem intestinale.
• Semnalizarea canonică Wnt, esențială pentru menținerea acestor celule, este diminuată la vârstnici.
• Microbiota intestinală modulează direct activitatea Wnt în criptele intestinale.
• Transferul de microbiotă de la animale tinere restabilește semnalizarea Wnt și regenerarea intestinală la animale vârstnice.
• Creșterea excesivă a Akkermansia muciniphila la vârstnici este asociată cu inhibarea funcției celulelor stem intestinale.

Context

Epiteliul intestinal este unul dintre cele mai dinamice țesuturi ale organismului, fiind reînnoit complet la fiecare câteva zile. Această capacitate se bazează pe activitatea intensă a celulelor stem intestinale localizate la baza criptelor. Odată cu înaintarea în vârstă, ritmul de reînnoire scade, iar intestinul devine mai vulnerabil la leziuni și inflamație.

Declinul funcției celulelor stem intestinale este corelat cu reducerea semnalizării canonice Wnt, în special a axei dependente de factorul de transcripție ASCL2. Deși modificările intrinseci ale celulelor și ale nișei stem au fost studiate extensiv, rolul microbiotei intestinale în acest proces a rămas insuficient clarificat.

Despre studiu

Obiectiv

Studiul a investigat dacă modificările microbiotei intestinale asociate îmbătrânirii influențează semnalizarea Wnt în celulele stem intestinale și, implicit, capacitatea lor regenerativă.

Modele experimentale

Au fost utilizate modele murine tinere și vârstnice, animale tratate cu antibiotice pentru depleția microbiotei, șoareci axenici, precum și experimente de transplant fecal heterocronic și homocronic. Analizele au inclus secvențiere 16S rRNA, evaluări de expresie genică, trasare de linie celulară și teste funcționale de regenerare post-iradiere.

Rezultate

Reducerea acută a microbiotei prin tratament antibiotic sau absența completă a acesteia a dus la scăderea expresiei genelor-cheie ale semnalizării Wnt, inclusiv Ascl2 și Lgr5, în criptele intestinale. Această scădere a fost asociată cu o capacitate regenerativă diminuată după iradiere.

Analiza microbiotei a confirmat diferențe clare între animalele tinere și cele vârstnice. Transferul de microbiotă de la animale tinere către animale vârstnice a crescut expresia genelor Wnt în cripte și în celulele stem intestinale, a intensificat activitatea mitotică și a îmbunătățit regenerarea epiteliului intestinal. În contrast, transferul de microbiotă vârstnică la animale tinere a avut efecte minime asupra funcției celulelor stem.

Experimentele de trasare celulară au arătat că celulele stem intestinale din animalele vârstnice care au primit microbiotă tânără au contribuit mai eficient la regenerarea vilozităților, demonstrând o restaurare funcțională a potențialului lor proliferativ.

Rolul Akkermansia muciniphila

Analiza speciilor microbiene a identificat Akkermansia muciniphila ca fiind crescută în intestinul animalelor vârstnice. Administrarea acestei bacterii la animale vârstnice a dus la o reducere suplimentară a expresiei Ascl2 și Lgr5, precum și la o scădere a migrației celulelor epiteliale de-a lungul vilozităților, indicând o diminuare a regenerării.

Aceste efecte nu au fost observate la animalele tinere, probabil din cauza disponibilității mai reduse de mucină în intestinul acestora. Datele sugerează că, în contextul îmbătrânirii, creșterea excesivă a anumitor specii bacteriene poate avea efecte negative asupra funcției celulelor stem.

Interpretare

Studiul demonstrează că microbiota intestinală este un regulator activ al semnalizării Wnt și al funcției regenerative a celulelor stem intestinale. Îmbătrânirea este asociată nu doar cu modificări intrinseci ale celulelor stem, ci și cu un microambient microbian care devine mai puțin favorabil regenerării.

Rezultatele sugerează că microbiota tânără poate „reîntineri” funcțional celulele stem intestinale vârstnice, în timp ce dezechilibrele microbiene specifice vârstei pot accelera declinul regenerativ. Efectele observate par să depindă de combinații complexe de specii microbiene și de metaboliții acestora, mai degrabă decât de acțiunea izolată a unei singure bacterii.

Limitările studiului

Mecanismele moleculare precise prin care microbiota modulează semnalizarea Wnt în celulele stem intestinale nu sunt complet elucidate. De asemenea, rezultatele provin din modele murine, iar extrapolarea la fiziologia umană necesită studii suplimentare.

Concluzie

Acest studiu oferă dovezi că modificările microbiotei asociate îmbătrânirii sunt cauzal implicate în declinul funcției celulelor stem intestinale, prin afectarea semnalizării canonice Wnt. Intervențiile care vizează restaurarea unei microbiote de tip „tânăr” pot reprezenta o strategie promițătoare pentru menținerea homeostaziei intestinale și a capacității regenerative la vârste înaintate.