Rolul receptorului co-inhibitor TIGIT în vindecarea țesuturilor

Receptorii co-inhibitori joacă un rol esențial în reglarea răspunsului imun, prevenind hiperactivarea limfocitelor T și protejând țesuturile de daune excesive în timpul infecțiilor sau inflamației. TIGIT (Imunoglobulina celulelor T și domeniul ITIM) este un astfel de receptor, exprimat constitutiv pe celulele T reglatoare (Treg) și indus în urma activării celulelor T. Deși TIGIT este cunoscut pentru capacitatea sa de a inhiba activarea celulelor T și de a modula răspunsul antiviral, rolul său în regenerarea tisulară a rămas neclar.
Cercetările recente au demonstrat că celulele Treg contribuie activ la procesele de regenerare și reparare tisulară, în special prin secreția factorului de creștere amfiregulină (Areg), care acționează prin receptorul pentru factorul de creștere epidermal (EGFR). Această cale este esențială în vindecarea leziunilor musculare, pulmonare și nervoase. Totuși, mecanismele moleculare care reglează expresia Areg în timpul infecțiilor rămân incomplet elucidate.

Despre studiu

Cercetătorii de la Universitatea din Zurich au investigat rolul TIGIT în limitarea patologiei tisulare induse de infecția virală cu virusul coriomeningitei limfocitare (LCMV), demonstrând că absența acestuia amplifică afectarea hepatică, pulmonară și renală, fără a modifica semnificativ controlul infecției sau compoziția imună generală. Studiul a fost realizat pe șoareci Tigit-KO, comparativ cu cei sălbatici (WT), evidențiind o creștere semnificativă a markerilor de leziune tisulară (AST, ALT, extravazare de Evans Blue, apoptoză hepatocitară).

Utilizând secvențiere transcriptomică la nivel unicelular (scRNA-seq), autorii au identificat un semnătură transcripțională de reparare tisulară în celulele T exprimate TIGIT, cu coexpresie notabilă a genei Areg. Această coexpresie a fost confirmată și la nivel proteic, unde Areg a fost detectată în principal în celulele Treg TIGIT+. Absența TIGIT a dus la o reducere semnificativă a expresiei Areg, confirmând dependența acesteia de receptor.

Prin manipulare genetică, cercetătorii au demonstrat că TIGIT exprimat pe celulele Treg (și nu pe celulele T CD8+) este esențial pentru expresia Areg și reducerea leziunilor tisulare post-infecțioase. Semnalizarea TIGIT necesită prezența ligandului CD155 și este dependentă de stimularea receptorului TCR, implicând astfel un mecanism activat antigenic.

În plus, analiza rețelelor transcripționale a arătat că factorul de transcripție Blimp-1 (Prdm1) este indus de TIGIT și este responsabil direct pentru activarea genei Areg. Șoarecii cu deficit de Blimp-1 au prezentat scăderea expresiei Areg, niveluri crescute de ALT și infiltrate celulare hepatice, confirmând rolul Blimp-1 în programul de regenerare tisulară mediat de TIGIT.

Rezultate principale

• Exprimarea TIGIT este esențială pentru limitarea leziunilor tisulare în timpul infecției cu LCMV.
• Areg este produsă predominant de celulele Treg TIGIT+ în timpul infecției și nu este indusă în celulele naive fără co-stimulare.
• CD8+ T cells nu contribuie la regenerare tisulară prin intermediul TIGIT, în ciuda unui scor transcripțional crescut pentru reparare.
• Ligandul CD155 este necesar pentru exprimarea Areg prin TIGIT; blocarea CD226 nu influențează acest proces.
• Blimp-1 este regulatorul transcripțional principal al Areg, indus de semnalizarea combinată TIGIT și TCR.
• Semnătura de reparare tisulară identificată este distinctă de cea a Treg-ilor clasici rezidenți în țesut (ST2+), definind o populație Treg indusă în infecție.

Concluzii

Studiul oferă dovezi solide că TIGIT activează un program de reparare tisulară în celulele Treg prin inducerea expresiei Areg într-un mod dependent de Blimp-1. Astfel, TIGIT joacă un dublu rol în infecții: pe lângă suprimarea răspunsului imun excesiv, el activează un mecanism de regenerare tisulară necesar pentru limitarea daunelor. Aceste rezultate au implicații terapeutice importante pentru tratamentele infecțiilor virale, bolilor autoimune și regenerării tisulare.

Studiul extinde înțelegerea funcțiilor receptorilor co-inhibitori, sugerând că aceștia pot avea roluri active în regenerarea tisulară și nu doar în suprimarea răspunsului imun. TIGIT se evidențiază ca un factor-cheie în orchestrarea acestei funcții reparatoare, oferind noi perspective pentru intervenții terapeutice în context inflamator sau infecțios.