Bacteriile din intestinele îmbătrânite pot crește riscul de leucemie

Hematopoieza clonală cu potenţial nedeterminat (HCPN) apare frecvent la vârstnici și implică mutații în gene epigenetice-cheie precum DNMT3A, TET2 și ASXL1. Deși persoanele cu HCPN au adesea hemograma normală, ele prezintă un risc crescut de boli hematologice și cardiovasculare. Până acum, mecanismele care favorizează extinderea celulelor preleucemice rămâneau în mare parte necunoscute. Studiul oamenilor de știință de la Centrul Medical al Spitalului de Copii din Cincinnati arată că un metabolit bacterian numit ADP-heptoză, circulând la persoanele în vârstă din cauza disfuncției barierei intestinale, stimulează expansiunea celulelor hematopoietice mutante prin activarea receptorului intracelular ALPK1.
Odată cu înaintarea în vârstă, homeostazia intestinală se degradează, ducând la permeabilitate crescută și disbioza microbiomului, cu predominanța bacteriilor Gram-negative. În paralel, mutațiile DNMT3A devin mai frecvente la persoanele în vârstă și sunt asociate cu o proliferare crescută a celulelor stem hematopoietice preleucemice.

Cercetările anterioare sugeraseră că inflamația cronică și bolile autoimune favorizează această expansiune, însă semnalizările moleculare exacte care leagă disfuncția intestinală de progresia clonală nu fuseseră clarificate.

Despre studiu

Metodologie

• Au fost folosite modele murine cu mutații Dnmt3a și transplanturi de măduvă osoasă pentru a testa efectele leziunilor de barieră intestinală, fie induse prin iradiere, fie prin administrare de dextran sulfat de sodiu (DSS).
• Efectul microbiotei alterate a fost studiat prin transplant fecal, antibiotice și colonizarea cu microbiotă de la șoareci tineri sau vârstnici.
• Prezența circulantă a ADP-heptozei a fost măsurată prin spectrometrie de masă atât la șoareci, cât și la oameni (tineri vs. vârstnici, pacienți cu sindroame mielodisplazice sau tulburare inflamatorie intestinală).
• Au fost utilizate modele de xenogrefare umană și analize moleculare pentru a explora semnalizarea ALPK1 și formarea de TIFAsomi (complexe proteice implicate în activarea NF-κB).

Principalele descoperiri experimentale

• Leziunile intestinale promovează extinderea celulelor hematopoietice Dnmt3a−/−.
• Antibioticele cu spectru larg și transplantul de microbiotă sănătoasă inhibă această expansiune.
• Disbioza, caracterizată prin abundență crescută de bacterii Gram-negative, favorizează creșterea clonelor preleucemice.
• ADP-heptoza, metabolit bacterian produs în biosinteza lipopolizaharidelor, este prezentă în sângele persoanelor în vârstă și a celor cu disfuncție intestinală severă.
• Administrarea experimentală de ADP-heptoză la șoareci a determinat expansiunea celulelor preleucemice Dnmt3a−/−, dar nu a celor normale.
• ADP-heptoza activează semnalizarea ALPK1 și formarea TIFAsomilor, conducând la activarea NF-κB și promovarea auto-reînnoirii celulelor mutante.

Rezultate

• ADP-heptoza circulantă este absentă la persoanele tinere sănătoase, dar prezentă la vârstnici și la pacienți cu sindroame preleucemice (HCPN, sindroame mielodisplazice).
• Inhibarea receptorului ALPK1 sau a enzimei UBE2N blochează expansiunea indusă de ADP-heptoză a celulelor mutante.
• În contrast cu alți stimuli inflamatori, ADP-heptoza activează preferențial NF-κB fără a stimula căile MAPK, evitând astfel epuizarea celulelor stem.
• Nivelurile de ADP-heptoză și formarea TIFAsomilor corelează cu hipertensiunea și tromboembolismul la pacienții cu HCPN.
• Prezența ADP-heptozei indică un risc crescut de progresie spre malignitate și complicații cardiovasculare.

Interpretare

Aceste rezultate dezvăluie un mecanism molecular cheie prin care vârsta, disbioza intestinală și expunerea sistemică la metaboliți bacterieni conduc la expansiunea clonelor preleucemice.

Aspecte inovatoare:

• Identificarea ADP-heptozei ca factor microbian sistemic pro-leucemic asociat vârstei.
• Confirmarea rolului receptorului ALPK1 în detecția acestui metabolit și activarea NF-κB în celule preleucemice.
• Stabilirea unei legături între alterarea microbiotei, disfuncția barierei intestinale și riscul de cancer hematologic.

Limite:

• Necesitatea validării acestor mecanisme în cohorte umane mai mari și în alte contexte de boală.
• Identificarea speciilor bacteriene majore producătoare de ADP-heptoză necesită studii suplimentare.

Concluzie

Studiul demonstrează că disfuncția barierei intestinale și creșterea bacteriilor Gram-negative conduc la translocarea ADP-heptozei în circulație, unde activează ALPK1 și determină expansiunea celulelor preleucemice. Aceste descoperiri sugerează că axa ADP-heptoză–ALPK1 ar putea reprezenta o țintă terapeutică inovatoare pentru prevenirea progresiei hematopoiezei clonale cu potenţial nedeterminat spre leucemie sau boli inflamatorii cronice.