Bazele genetice ale dificultăților specifice de citire: integrarea datelor evolutive, transcriptomice și funcționale

O analiză sistematică a cercetărilor genetice realizată pe parcursul a patru decenii și completată prin studii transcriptomice și evolutive arată că dificultatea specifică de citire nu este determinată de gene recente, specializate pentru citit, ci reflectă perturbarea unor mecanisme neurodezvoltative ancestrale reutilizate de creierul uman pentru această abilitate culturală.

Idei principale

• Dificultatea specifică de citire are o prevalență estimată între 5% și 15% și impact major asupra sănătății publice.
• Au fost identificate 175 de gene candidate asociate citirii și tulburărilor de citire.
• Majoritatea genelor sunt evolutiv conservate și implicate în neurodezvoltare, nu în funcții specifice citirii.
• Există o tranziție critică de expresie genetică în jurul a 24 de săptămâni postconcepționale.
• Căile biologice implicate includ ghidarea axonală, semnalizarea dopaminergică și reglarea MECP2.

Context

Dificultatea specifică de citire este o tulburare de neurodezvoltare frecventă, asociată cu factori genetici și de mediu și cu consecințe educaționale și socioeconomice importante. Cercetările moleculare au presupus mult timp existența unor variații structurale genetice specifice, însă integrarea datelor evolutive și funcționale sugerează o arhitectură biologică mult mai complexă.

Despre studiu

Revizuirea sistematică și identificarea genelor

Analiza literaturii publicate între 1983 și 2023 a permis compilarea unui set de 175 de gene candidate asociate citirii și proceselor cognitive conexe. Acestea au fost investigate din perspectiva:

• expresiei în creierul uman în dezvoltare;
• expresiei la nivel de celulă individuală;
• conservării evolutive și presiunilor de selecție;
• căilor biologice și rețelelor proteice implicate.

Analiza transcriptomică în dezvoltare

Compararea expresiei genetice prenatale și postnatale a evidențiat 126 de gene diferențial exprimate, dintre care:

• 68 activate predominant prenatal, implicate în neurogeneză, morfogeneză celulară și ghidare axonală;
• 58 activate după aproximativ 24 săptămâni postconcepționale, asociate cu transmisie sinaptică, memorie și semnalizare neuronală.

Această separare sugerează două etape biologice distincte în dezvoltarea circuitelor relevante pentru citire.

Expresia la nivel celular și rețelele proteice

Analiza transcriptomică unicelulară a identificat șase tipare majore de expresie genetică, cu activitate predominantă în:

• neuroni corticali excitatori și inhibitori;
• mult mai redus în celulele non-neuronale.

Rețelele de interacțiune proteină–proteină au evidențiat gene-hub precum NRXN1, ROBO1, GRIN2B, CTNNA3, sugerând roluri centrale în organizarea circuitelor neuronale implicate în citire.

Analiza evolutivă

• Nu s-au identificat dovezi de selecție pozitivă recentă în linia umană.
• Genele sunt puternic conservate evolutiv, cu origine predominantă în grupurile Bilateria și Euteleostomi.
• Aproximativ 10% sunt asociate cu regiuni accelerate uman, sugerând modificări de reglare, nu de structură.

Căi biologice implicate

Analizele funcționale au evidențiat implicarea genelor în:

• ghidarea axonală și organizarea conexiunilor neuronale;
• sinapsa dopaminergică și transmisia neurotransmițătorilor;
• interacțiunea matrice extracelulară–receptor și semnalizarea PI3K-Akt;
• reglarea transcripțională prin MECP2, relevantă și pentru sindromul Rett.

Interpretare

Rezultatele susțin ipoteza că citirea reprezintă o funcție emergentă bazată pe circuite neuronale evolutiv vechi, reutilizate cultural. Astfel, dificultățile de citire reflectă perturbări ale unor procese neurodezvoltative fundamentale, explicând:

• asocierea frecventă cu alte tulburări neurodezvoltative;
• variabilitatea clinică mare;
• persistența dificultăților în ciuda intervențiilor educaționale.

Implicații clinice

• Posibila existență a subtipurilor biologice dependente de etapa dezvoltării afectate.
• Relevanța genelor-hub ca potențiale ținte pentru intervenții personalizate.
• Importanța ferestrei critice din jurul 24 săptămâni gestaționale pentru screening timpuriu.
• Integrarea geneticii în modele de medicină de precizie educațională.

Limitări

• Posibila omitere a unor gene nepublicate în literatura analizată.
• Dependenta de baze de date transcriptomice din creier tipic.
• Lipsa validării funcționale directe și a studiilor longitudinale.

Concluzii

Dificultatea specifică de citire nu derivă din gene specializate pentru citit, ci din interacțiunea dintre mecanisme genetice ancestrale și arhitectura unică a creierului uman. Înțelegerea acestor procese la nivel de sistem reprezintă un pas esențial pentru dezvoltarea unor strategii de diagnostic precoce și intervenții personalizate.