Glicozilarea ARN-ului celular: o strategie naturală de evitare a reacțiilor autoimune

Un studiu publicat în revista Nature de către cercetătorii de la Facultatea de Medicină a Universității din Connecticut și Spitalul de Copii din Boston oferă o explicație inovatoare pentru modul în care ARN-ul endogen reușește să evite declanșarea sistemului imun. Conform echipei conduse de Vijay Rathinam și Ryan Flynn, glicozilarea ARN-ului celular (glycoRNA) maschează aceste molecule, ferindu-le de recunoașterea imună și prevenind inflamația inutilă.
ARN-ul este o moleculă esențială pentru viață, prezentă atât în celulele eucariote, cât și în bacterii și virusuri. Virusuri precum cele gripale, SARS-CoV-2, rujeolic sau rabic conțin ARN și sunt recunoscute de sistemul imun prin detectarea acestuia în spațiile extracelulare sau în locații intracelulare neobișnuite. Totuși, celulele umane afișează uneori ARN pe suprafața lor, iar sistemul imun nu reacționează în aceste cazuri. Acest paradox a ridicat întrebarea: cum face diferența sistemul imun între ARN-ul propriu și cel patogen?

Studii anterioare realizate de Ryan Flynn și Carolyn Bertozzi (Universitatea Stanford) au observat că anumite molecule de ARN sunt modificate prin adăugarea de lanțuri de zahăr – proces denumit glicozilare. Aceste glycoRNA sunt afișate pe suprafața celulară, dar nu declanșează răspunsuri imune.

Despre studiu

Studiu explorează rolul funcțional al glicozilării ARN-ului în evitarea activării sistemului imun înnăscut.

Cercetătorii au pornit de la ipoteza că lanțurile de zahăr atașate ARN-ului pot preveni recunoașterea acestuia de către receptorii imunologici, în special receptorii Toll-like de tip 3 și 7 (TLR3 și TLR7), cunoscuți pentru capacitatea lor de a detecta ARN viral.

Pentru a testa această ipoteză, Vincent Graziano, doctorand în laboratorul lui Rathinam, a extras glycoRNA din culturi celulare umane și din sânge uman și murin. Ulterior, a eliminat zaharurile (de-N-glicozilare) și a reintrodus ARN-ul în celule. Rezultatul: ARN-ul dezgolit a declanșat un răspuns inflamator puternic, incluzând producerea de interferoni de tip I, în timp ce aceeași secvență de ARN, în forma sa glicozilată, nu provoca nicio reacție imună.

Analizele moleculare au arătat că glicanii maschează o bază modificată imunostimulatoare din ARN, acp³U (3-(3-amino-3-carboxipropil) uridină). ARN-urile care conțin acp³U și nu sunt protejate de glicozilare activează sistemul imun în mod robust. În mod remarcabil, eliminarea genetică a enzimei DTWD2, responsabilă pentru sinteza acp³U, a anulat activarea imună produsă de ARN-urile dezglicozilate și de celulele apoptotice.

Rezultate

• Glicozilarea ARN-ului previne recunoașterea imună: ARN-ul provenit din celule umane și murine, odată dezglicozilat, a declanșat o reacție inflamatorie puternică, mediată de receptorii TLR3 și TLR7.
• Lanțurile de N-glicani maschează acp³U: acp³U a fost identificată ca fiind o structură imunostimulatoare, iar glicanii blochează această regiune pentru a preveni detecția.
• Prevenirea inflamației în timpul eferocitozei: GlycoRNA de pe suprafața celulelor apoptotice nu activează receptori endozomali în macrofagele eferocitare, permițând o clearance neinflamator al celulelor moarte.
• ARN sintetic cu acp³U induce inflamație: Inserarea artificială a bazei acp³U într-un ARN sintetic a fost suficientă pentru a genera răspunsuri inflamatorii.
• DTWD2 este esențială pentru inducerea imună prin acp³U: În absența acestei enzime, ARN-ul dezglicozilat nu mai este imunogenic.

Implicarea în bolile autoimune

Aceste descoperiri ar putea schimba modul în care este înțeleasă activarea imună în boli autoimune precum lupusul eritematos sistemic, unde ARN-ul celular și resturile celulare par să joace un rol central în declanșarea inflamației. Cercetătorii sugerează că deficiențe în glicozilarea ARN-ului sau în procesarea normală a acp³U ar putea contribui la apariția acestor boli.

Concluzii

Acest studiu evidențiază un mecanism fundamental de auto-protecție celulară, în care ARN-ul propriu este „mascat” prin glicozilare pentru a evita recunoașterea imună și inflamația. Înțelegerea profundă a acestui proces deschide noi direcții de cercetare în patologia autoimună și ar putea contribui la dezvoltarea de strategii terapeutice pentru controlul inflamației nejustificate.