Prevenirea transformării inflamației cronice în cancer

Un studiu publicat în jurnalul Nature Immunology de un consorțiu internațional de cercetători aduce o perspectivă nouă asupra mecanismelor care leagă inflamația intestinală cronică de dezvoltarea cancerului colorectal. Studiul investighează în profunzime axa IL-22–Oncostatin M (OSM), demonstrând că activarea sa în celulele epiteliale intestinale joacă un rol esențial atât în boala inflamatorie intestinală (BII), cât și în carcinogeneza colită-asociată.
În bolile inflamatorii intestinale precum colita ulcerativă și boala Crohn, citokinele precum IL-22 și OSM au fost anterior implicate atât în procese regenerative benefice, cât și în mecanisme patogene de durată. IL-22 este cunoscută pentru rolul său în repararea epiteliului și menținerea barierei intestinale, dar în context cronic poate susține inflamația și favoriza cancerul. OSM este puternic exprimată în mucoasa inflamată și asociată cu forme refractare la tratament în BII. Receptorul său, OSMR, este exprimat predominant în celulele stromale și endoteliale în țesuturi sănătoase, dar acest studiu arată o reprogramare majoră a expresiei către celulele epiteliale în inflamația cronică.

Despre studiu

Autorii au folosit tehnologii avansate, inclusiv secvențiere monocelulară și modele murine cu deleție condiționată a genei Osmr, pentru a investiga rolul axei IL-22–OSM în două modele experimentale de colită cronică: infecția cu Helicobacter hepaticus + anti-IL-10R și colita indusă cu Citrobacter rodentium. De asemenea, au explorat impactul acestei axe în carcinogeneza colonică folosind modelul de cancer indus cu AOM/DSS.

Principalele tehnici utilizate au fost:

• qPCR, ISH și imunofluorescență pentru cuantificarea expresiei genice.
• secvențiere RNA în vrac și la nivel de celulă unică.
• deleție tisular-specifică a Osmr în celule epiteliale (VilcreERT2), stromale (Col1a2creERT2) și endoteliale (Cdh5cre).
• modele animale knockout pentru IL-22, STAT3, și pentru ILC3 (Rorc–/–Rag2–/–).

Rezultate

1. Expresia OSMR este indusă specific în celulele epiteliale în inflamație

În starea de sănătate, OSMR este exprimat în celule stromale, dar nu și în celulele epiteliale intestinale. În colita cronică (indusă cu H. hepaticus + anti-IL-10R), Osmr este indus timpuriu (ziua 3) în celulele epiteliale și rămâne exprimat pe termen lung. Același model arată că OSM este produsă de monocite inflamatorii, neutrofile și celule dendritice. Studiile pe oameni cu BII confirmă expresia crescută a OSMR în epiteliul intestinal, corelată cu scorurile histopatologice.

2. OSMR epitelial este necesar pentru inflamația intestinală

Ștergerea selectivă a Osmr din celulele epiteliale (IECΔOsmr) reduce severitatea colitei, inflamația histologică și markerii fecali (calprotectină și lipocalină). Delețiile în celulele stromale sau endoteliale nu au avut un efect semnificativ. Într-un model alternativ (infecția cu C. rodentium), rezultatele au fost similare: ștergerea Osmr din epiteliu a redus inflamația fără a afecta eliminarea bacteriană.

3. IL-22 induce și menține expresia OSMR epitelial

Stimularea organoizilor colonici cu IL-22 induce rapid expresia Osmr (în 3 ore), în timp ce alți stimuli nu au același efect. În modelele murine, IL-22 este exprimată în vecinătatea epiteliului și este esențială pentru menținerea Osmr. Șoarecii Il22–/– și cei tratați cu anticorpi anti-IL-22 nu reușesc să inducă Osmr în celulele epiteliale și dezvoltă forme mai ușoare de colită. Inducerea depinde de semnalizarea prin STAT3, nu STAT1. Deficiența de STAT3 în epiteliu împiedică expresia Osmr.

4. ILC3 sunt sursa principală de IL-22 în colită

IL-22 provine predominant din ILC3 în colita acută. Blocarea IL-23 sau a subunității comune IL-12p40 reduce IL-22, Osmr și severitatea inflamației. În șoarecii Rorc–/–Rag2–/– (fără ILC3), expresia de Osmr este absentă, ceea ce confirmă rolul central al ILC3 în inițierea circuitului inflamator IL-22–OSMR.

5. Semnalizarea OSMR susține inflamația și recrutarea leucocitelor

În inflamație, OSM acționează asupra epiteliului pentru a induce STAT3 și un profil transcripțional proinflamator, incluzând chemokine precum Ccl8 și Saa3. Șoarecii IECΔOsmr au niveluri reduse de STAT3 fosforilat și chemokine, iar colonul lor atrage mai puțini granulocite, monocite și limfocite.

6. OSMR epitelial este esențial pentru dezvoltarea cancerului colonic

În modelul AOM/DSS, Osmr este exprimat în celulele tumorale epiteliale, dar nu în țesutul adiacent sănătos. Deleția Osmr după inițierea tumorilor (prin tamoxifen) reduce numărul și volumul tumorilor. Blocarea OSM sau IL-22 la șoarecii cu tumori deja formate reduce expresia Osmr, fosforilarea STAT3 și povara tumorală.

Concluzii

Acest studiu extinde semnificativ înțelegerea rolului axei IL-22–OSM în patologia intestinală, arătând că:

• IL-22, secretat de ILC3, induce expresia OSMR în celulele epiteliale.
• OSM, produs de monocite și neutrofile, activează OSMR, stimulând STAT3, chemokine și recrutarea leucocitelor.
• Acest circuit auto-susținut între IL-22 și OSMR este esențial atât în inflamația intestinală, cât și în transformarea tumorală.

Importanța clinică este majoră, deoarece axa IL-22–OSM–OSMR poate reprezenta o țintă terapeutică dublă pentru controlul inflamației cronice și prevenirea cancerului colorectal la pacienții cu BII. Studiile clinice în curs (de exemplu cu vixarelimab) vor arăta dacă inhibarea acestei căi poate aduce beneficii reale în tratamentul colitei ulcerative și în reducerea riscului oncologic asociat.