Sindromul MERRF

Sindromul MERRF (epilepsia mioclonică cu fibre roșii rugoase) este o epilepsie progresivă, mioclonică, de origine metabolică. Este o boală multi-sistemică.

Miocloniile sunt spasme la nivelul țesutului muscular striat, împiedicând un mușchi sau un grup de mușchi, spasmele fiind aleatorii sau respectând un ritm. În formele cele mai simple, miocloniile sunt formate din încordare musculară urmată de relaxare.

Cel mai elocvent exemplu este sughițul sau senzația de „cădere în gol” pe care o au anumite persoane atunci când adorm. Aceste forme de mioclonii apar la persoanele sănătoase în mod normal și nu ridică niciun fel de dificultăți.

Atunci când se extind pe o suprafață mai mare, sau cresc în intensitate, devenind ca un șoc la nivelul anumitor mușchi pot pune în pericol viața pacientului. Cazurile severe de mioclonii pot distorsiona mișcările pacientului, limitându-i uneori capacitatea de a vorbi, de a se hrăni sau de a se deplasa.

Sindromul MERRF este foarte rar. În general apare o medie de 0,25 de cazuri la 100.000 de locuitori după unele studii, sau 1 caz la 100.000 locuitori, după altele. Datorită rarității acestei afecțiuni nu există un studiu concludent asupra prevalenței reale la nivelul populației.

Etiologie

Cel mai frecvent există o mutație punctiformă la nivelul ADN-ului mitocondrial. Genele implicate în epilepsia mioclonică cu fibre roșii rugoase sunt: MT-TK, MT-TL1, MT-TH, și MT-TS1. Mitocondriile sunt structuri intra-celulare care folosesc oxigenul pentru a genera energie, într-o formă pe care celula o poate folosi. Deși majoritatea ADN-ului este cumulat la nivelul nucleului celular, mitocondriile prezintă la rândul lor o cantitate mică de ADN. Genele asociate cu acest tip de epilepsie au instrucțiuni de creare a unor molecule numite ARN de transfer, molecule înrudite cu ADN-ul. ARN-ul de transfer are rolul de a oferi informația care să ducă la asamblarea unor proteine la nivel mitocondrial din aminoacizi simpli. În general este afectat ARN-ul de transfer al aminoacidului lizină. Mutația afectează nucleotida 8834 de la nivelul ADN-ului mitocondrial. Această mutație apare în 80 până la 90% dintre cazurile de MERRF. Mioclonia apare ca rezultatul transportului defectuos de electroni trans-membranar.

Mutațiile la nivelul genei MT-TK sunt cauza cea mai comună a apariției epilepsiei mioclonice cu fibre roșii rugoase, fiind prezentă la aproximativ 80% dintre toate cazurile. Mutațiile la nivelul genelor MT-TL1, MT-TH, și MT-TS1 sunt mai rare, dar dau simptome specifice acestui sindrom.

Mutațiile care cauzează MERRF subminează capacitatea mitocondriilor de a sintetiza proteine, de a folosi oxigenul intra-celular și de a produce energie. Aceste mutații afectează în general organele care au un necesar ridicat de energie, precum musculatura striată sau creierul. Nu s-a clarificat încă cum schimbările la nivelul ADN-ului mitocondrial duce la pleiada de simptome specifice acestei afecțiuni.

Mod de transmitere

Modul de transmitere este pe linie maternă, deoarece majoritatea mitocondriilor de la nivelul embrionului în dezvoltare vin de la ovul și foarte puține sunt proveniente de la spermatozoid. Ca rezultat există multiple populații de mitocondrii la nivelul unei singure celule, iar unele dintre ele conțin ADN normal, iar altele conțin ADN mutant. Această combinație de tipuri de ADN se numește heteroplasmie și este importantă deoarece există o multitudine de boli mitocondriale. Deci cu cât segmentul de ADN mitocondrial afectat este mai mare, cu atât boala este mai gravă.

Afectarea mitocondrială poate apărea la orice vârstă, în orice generație și afectează ambele sexe. Mamele care sunt responsabile de transmiterea genelor mutante mitocondriale sunt în general asimptomatice. Rareori, afecțiunea poate apărea datorită unei mutații nou apărute la nivel mitocondrial și poate afecta pacienți fără niciun istoric medical al acestui sindrom.

Simptome

Simptomele pot apărea la orice vârstă în intervalul 7-75 de ani.

• Mioclonii – frecvent induse de acțiune, zgomot, excitanți vizuali. Pot apărea în timpul somnului și chiar la nivelul palatului moale în cavitatea orală;
• Ataxie (tulburare a coordonării mișcărilor voluntare din cauza afectării nervoase). Apare în dinamică, în timpul mersului sau static;
• Epilepsie (forme mixte: foale, Grand Mal sau petit mal);
• Miopatie cu „red-ragged fibers” la biopsia de mușchi.

Alte simptome (care apar inconstant):

• Hipoacuzie;
• Atrofie optică;
• Neuropatii periferice;
• Demență;
• Migrene;
• Statura mică;
• Acidoză lactică
• Hiperalaninemie;
• Intoleranță la exercițiul fizic.

Simptome care apar rar (observate la mai puțin de 50% dintre indivizii afectați):

• Retinita pigmentară;
• Lipoame cervicale;
• Simptome ale afectării la nivel piramidal;
• Oftalmopareză
• Cardiomiopatia;

Diagnostic

Examene paraclinice

• Biopsie musculară (pentru colorație tricrom Gomori și citocrom C oxidază);
• Examenul RMN al creierului pune în evidență deseori atrofie cerebrală și calcificări ale ganglionilor bazali. Necroză bilaterală la nivel putaminal, precum și atrofia corpului calos și al cerebelului s-au mai observat.
• Examinarea biologiei moleculare a limfocitelor și a celulelor musculare;
• Puncție și examen lichidului cefalo-rahidian: creșterea inconstantă a lactatului în LCR (și în ser);
• Electroencefalogramă pe care se observă modificări generale cu complexe vârf undă în criză, predominant occipital;
• Electromiografia pune în evidență miopatia;

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial se face cu celelalte afecțiuni genetice mitocondriale precum:

• sindromul MELAS, dar care este rezultat din mutația genei MT-ND25;
• sindromul Kearns-Sayre care rezultă prin mutația genei MT-TL1
• sindromuri caracterizate prin ataxie precum: boala Unverricht-Lundborg, boala Lafora, Sialidoza, Ceroidlipofuscinoza neuronală
• sindromuri care cauzează lipoame multiple: lipomatoza multiplă simetrică

Tratament

Tratamentul cauzei încă nu a fost descoperit. Tratamentul de elecție este simptomatic.

Pentru crizele comițiale și mioclonii este valabil tratamentul clasic aplicat în majoritatea tipurilor de epilepsie. Clonazepamul este un tip de tranchilizant și are ca efecte secundare amețeala sau lipsa coordonării. Daca pacientul dezvolta toleranță la acest medicament, astfel isi pierde efectul. Barbituricele încetinesc sistemul nervos central și au efect tranchilizant și anti-epileptic. Fentoina, levetiracetam sau pirimidona sunt medicamente anti-epileptice eficiente, deși fentoina poate provoca insuficiență hepatică. Valproatul de sodiu este o terapie alternativă eficientă pentru marea majoritate a indivizilor, deși s-au raportat reacții adverse. Există o discuție asupra tratamentului cu 5-HTP, un aminoacid care intră în componența serotoninei, unele studii considerând că acesta poate fi eficient în tratarea miocloniilor, pe când alte studii consideră că dimpotrivă, ar putea să înrăutățească simptomele la unii pacienți.

Pacienții cu probleme ale mobilității pot fi ajutați prin terapie fizică sau exercițiul aerobic. Simptomele cardiace sunt tratate cu medicația convențională, în funcție de natura lor. Pacientul trebuie ținut sub observație și reevaluat la fiecare 6 luni.

Fenotipul variază la un individ cu mutații cromozomiale, de acea există purtători ai mutației care sunt asimptomatici. Acesta depinde de severitatea mutației, procentul de ADN mitocondrial afectat și organele și țesuturile în care este distribuit.

Pentru cuplurile care au deja un copil afectat de această boală, sau care doresc copii și au un istoric de epilepsie se recomandă consultanța genetică. Riscul de a naște un nou copil cu această boală este de 100% dacă mama prezintă mutația, dar ea se poate manifesta sau nu clinic. Copiii al căror tată prezintă mutația nu prezintă riscul moștenirii ei. Dacă o femeie prezintă această mutație, mama și surorile ei reprezintă la rândul lor un factor de risc pentru transmiterea bolii și trebuie să consulte un specialist.

Momentul optim pentru determinarea riscului genetic și discuția asupra testelor prenatale este înaintea sarcinii. Cel mai indicat este identificarea mutației ADN-ului mitocondrial la mamă, înainte de a apela la amniocenteză (efectuată de obicei în săptămânile 15-18 de sarcină).
Datorită variabilității crescute niciun test nu poate estima cu siguranță gradul de afectare al viitorului făt.