Sindromul Q-T lung

Sindromul congenital Q-T lung este o afecțiune cardiacă ereditară rară, a cărei manifestare majoră este prelungirea intervalului Q-T în cadrul înregistrării electrocardiografice a activității electrice a inimii. Această modificare electrocardiografică poate cauza aritmii și/sau moarte subită cardiacă, fenomene precipitate de stresul emoțional sau fizic. (1), (2), (3)

Sindromul Q-T lung cuprinde două forme distincte din punct de vedere al severității însă, a căror caracteristică comună rămâne prelungirea intervalului Q-T: sindromul Romano-Ward (RW) și sindromul Jervell și Lange-Nielsen (JLN). Acesta din urmă, asociază surditate congenitală și este considerată forma severă. Transmiterea sindromului Q-T lung Romano-Ward este autozomal dominantă, iar cea a sindormului Q-T lung Jervell și Lange-Nielsen autozomal recesivă, fiind înregistrate și cazuri sporadice. (3)

Prevalența în populație este estimată la 1 din 2.500 nașteri cu feți vii. (1) Un procent de aproximativ 80% din cazurile ereditare de sindrom Q-T prelungit este cauzat de prezența a peste 500 de mutații în cadrul a 12 gene care codifică proteine ale canalelor ionice sau proteine care sunt implicate funcțional în conducerea impulsulilor electrice la nivelul țesutului cardiac. (4)

Cazurile tipice de sindrom Q-T prelungit nu necesită investigații suplimentare, diagnosticul fiind realizat pe baza modificărilor electrocardiografice și a tabloului clinic.

În funcție de elementele anamnestice, conduita terapeutică vizează terapia medicamentoasă sau se poate recurge la defribrilatorul cardiovert implantabil (ICD).

Prognosticul în cazul sindromului QT prelungit, în majoritatea cazurilor, este favorabil sub tratament. (1)

Etiopatogenie

Sindromul Q-T prelungit este ereditar. În principal, transmiterea este autozomal dominantă. Excepția este reprezentată de sindromul Jervell și Lange-Nielsen, a cărui transmitere este autozomal recesivă. Cazurile de novo sunt rar întâlnite. În majoritatea cazurilor noi diagnosticate cu sindrom Q-T lung, unul dintre părinți este afectat (riscul de a moșteni boala este de 50%). (5)

Genele implicate în apariția sindromului Q-T lung sunt reprezentate de: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1c, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1, KCNJ5. În funcție de mutația genică decelată, au fost catalogate 10 subtipuri, dintre care primele trei sunt cele mai frecvent întâlnite, prevalența lor variind de la >50% pentru subtipul 1 (KCNQ1), 35-40% pentru subtipul 2 (KCNH2), la 10-15% subtipul 3 (SCN5A). (1), (3)

Variantele bialelice patogene din cadrul genei KCNQ1 sunt asociate sindromului Jervell și Lange-Nielsen. Conform studiilor efectuate de Barc și colaboratorii (2011) delețiile sau duplicațiile decelate la nivelul genelor KCNQ1 și KCNH2 sunt responsabile pentru aproximativ 3% din cazurile de sindrom Q-T prelungit. (5) Mutațiile genei SCN5A pot fi responsabile pentru sindromul Q-T lung sau sindromul Brugada, pentru cel din urmă mai specifice sunt variantele patogenice asociate cu pierdere parțială sau totală a funcției genice. (5)

Factori de risc

Anumite medicamente pot prelungi intervalul Q-T, fiind considerate un potențial factor de risc în rândul purtătorilor de gene mutante responsabile de sindromul QT lung, chiar și în absența manifestărilor clinice caracteristice. Medicația cunoscută pentru apariția acestor modificări electrocardiografice este reprezentată de: antibiotice (Ciprofloxacina, Claritromicina, Eritromicina), antidepresive (Citalopram, Fluoxetine, Paroxetine, Sertraline), antipsihotice (Quetiapina), antihistaminice (Difenidramina, Terfenadina), bronhodilatatoare (Albuterol), decongestionant (Efedrina, Pseudoefedrina), stimulant al SNC (Metilfenidat), agonist opiaceu (Metadona). (4)

Semne și simptome

Manifestările fundamentale specifice sindromului Q-T prelungit sunt modificările electrocardiografice și episoadele sincopale. (1)

Prezența sindromului Q-T lung este suspicionată în rândul pacienților care prezintă manifestări ECG caracteristice, simptome specifice și istoric familial semnificativ pentru această afecțiune. (5)

Sindromul Q-T lung cel mai frecvent determină apariția torsadei vârfurilor. Aceasta este un tip de tahicardie ventriculară polimorfă care în cele mai multe cazuri culmină cu un episod sincopal, fiind benignă. Mai rar, se poate transforma în fibrilație ventriculară, a cărei consecințe sunt stopul cardiac sau moartea subită. (3) Torsada vârfurilor sau fibrilația ventriculară poate debuta fără modificări ale frecvenței cardiace, precum și în absența intervalului precedent specific „scurt-lung-scurt”. (1)

Aritmiile cardiace benigne sau cele cu prognostic nefast pot avea loc din perioada de sugar până la sfârșitul perioadei de vârstă mijlocie (45-65 ani) și prezintă un vârf al incidenței încadrat între perioada pre-adolescenței și perioada de vârstă a adultului tânăr. (5)

Majoritatea simptomelor apar în momentul în care pacientul este supus unui stres emoțional sau fizic. Cu toate acestea, au fost înregistrate cazuri în care declanșarea manifestărilor tipice s-a realizat în repaus. (1) Acest aspect poate fi explicat prin definirea genotipului. Astfel, pacienții subtipului 1 (mutații ale genei KCNQ1) prezintă riscul de apariție a evenimentelor cardiace în timpul exercițiilor fizice sau stresului; pacienții suferinzi de sindrom Q-T lung subtipul 2 (implicarea genei KCNH2) pot prezenta manifestări cardiace în timpul stresului emoțional, precum și stimulilor auditivi (zgomote declanșate brusc, în special în repaus); pacienții încadrați subtipului 3 (gena SCN5A) au prezentat adesea simptome în repaus sau în timpul somnului. (1)

Episodul sincopal din cadrul sindromului Q-T prelungit poate fi diferențiat de alte cauze prin lipsa unor simptome premergătoare (sincopa vasovagală), a aurei sau incotinenței (crize epileptice). (5)

Prelungirea intervalului Q-T este principala modificare electrocardiografică și se calculează după formula Bazett, valoarea Q-Tcorectat fiind cea care poate confirma diagnosticul. Valorile care depășesc 440 milisecunde sunt considerate patologice, însă valori de până la 460 milisecunde pot fi întâlnite în cadrul sexului feminin (absente la naștere, înregistrate la și după pubertate când un rol important îl joacă modificările hormonale). Valorile crescute ale intervalului Q-T sunt direct proporționale cu riscul apariției aritmiilor maligne. Riscul semnificativ este înregistrat la valori care depășesc 500-550 milisecunde. Episoadele sincopale pot fi prezente în rândul pacienților care prezintă valori moderat prelungite ale intervalului Q-T, dar și în cazul celor care prezintă valori normale. Această excepție este atribuită unui pacient purtător al genei, care nu prezintă modificări electrocardiografice distincte, dar în rândul căruia diagnosticul de sindrom Q-T prelungit nu poate fi exclus. (1)

În plus față de alterarea duratei repolarizării, se înregistrează modificări ale morfologiei undei T. Se remarcă unda T bifazică sau bifidă evidențiate în derivațiile unipolare precordiale.

De asemenea, alternanța undelor T se poate remarca adesea în timpul exercitării stresului emoțional sau fizic și poate preceda apariția unei tahicardii ventriculare polimorfe (torsada vârfurilor). Prezența acestor modificări semnifică instabilitate electrică crescută, reevaluarea tratamentului impunându-se în rândul acestor pacienții, aparținând unei categorii de risc crescut. (1)

Pauzele sinusale care depășesc 1, 2 secunde și care nu sunt corelate cu prezența unei aritmii sinusale pot contribui la apariția aritmiilor specifice sindromului în rândul pacienților suferinzi de această afecțiune. Reprezintă un semnal de alarmă, îndeosebi, în rândul pacienților încadrați subtipului 3 al sindromul Q-T lung. (1)

Diagnostic

Sistemul elaborat de Schwartz & Crotti (2011) este util pentru diagnostic și este bazat pe elemente clinice, modificări electrocardiografice și istoric familial:
a) Interpretare ECG:

• Q-Tcorectat ≥480 milisecunde (3 puncte); = 460-479 milisecunde (2 puncte); = 450-459 milisecunde pentru sexul masculin (1 punct); ≥ 480 la minutul 4 postrepaus, după efectuarea testului de efort (1 punct);
• torsada vârfurilor (2 puncte);
• alternanța undelor T (1 punct);
• unde T bifide în trei derivații (1 punct);
• frecvență cardiacă scăzută atribuită vârstei (0,5 puncte);

b) Istoric clinic de episod sincopal în urma stresului fizic sau emoțional (2 puncte) sau în absența sa (1 punct);
c) Istoric familial: membru care prezintă diagnostic cert de sindrom Q-T lung (1 punct) sau moarte subită neexplicată de alte evenimente a unui membru cu vârsta mai mică de 30 ani (0,5 puncte).

Scorul total este interpretat astfel:

• a) ≤ 1,0 puncte = probabilitate scăzută a diagnosticului de sindrom QT lung;
• b) 1,5-3,0 puncte = probabilitate intermediară pentru diagnosticul pozitiv;
• c) ≥ 3,5 puncte = probabilitate crescută de diagnostic pozitiv. (5)

În rândul pacienților suspicionați pentru sindromul Q-T lung, pot fi realizate suplimentar următoarele teste diagnostice:

• testul de efort;
• măsurarea intervalului Q-Tcorectat la mobilitatea pacientului din poziție supin în poziție șezândă;
• testul de provocare medicamentos (cu epinefrină). (5)

Acuratețea diagnosticului este dată de excluderea factorilor care pot prelungi durata intervalului QT:

• anumite medicamente;
• hipopotasemie;
• afecțiuni cardiace structurale;
• afecțiuni neurologice, inclusiv hemoragie subarahnoidiană. (5)

Consultul genetic prenatal și diagnosticul genetic preimplantanțional reprezintă opțiuni diagnostice utile în prezența istoricului familial pozitiv pentru sindromul Q-T prelungit. (5

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al sincopei sau morții subite în rândul copiilor și adulților tineri se realizează cu următoarele:

• Sindromul morții subite a sugarului;
• Sincopă vasovagală, hipotensiune ortostatică;
• Fibrilație ventriculară familială;
• Cardiomiopatia hipertrofică, cardiomiopatia dilatativă, cardiomiopatia/displazia aritmogenă de ventricul drept;
• Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică;
• Sindromul Brugada;
• Malformații ale arterelor coronare;
• Prelungirea intervalului QT indusă medicamentos;
• Epilepsie. (1), (5)

Prognostic

Riscul unui prognostic nefast pentru sindromul Q-T lung este de 15-70%, procent ce variază în funcție de vârstă, sex, implicarea mutației genice și durata intervalului Q-T.
Riscul înalt de deces s-a înregistrat în primii doi ani de la apariția primului episod sincopal de cauză aritmică.
Sub tratamentul medicamentos standard și evitarea medicamentelor cu potențial de prelungire a intervalului Q-T, pacienții care prezintă subtipul 1 de sindrom Q-T lung (cea mai frecvent întâlnită formă) nu sunt supuși riscului de deces. În cadrul acestei categorii, prognosticul este favorabil. (4)

Tratament

Tratamentul se impune tuturor pacienților simptomatici. (5)

Implementarea terapiei medicamentoase este recomandată în rândul pacienților încă asimptomatici deoarece în 10-12% din cazuri moartea subită poate fi prima manifestare clinică. Excepțiile sunt reprezentate de bărbații care prezintă mutația genei KCNQ1 (subtipul 1) cu vârsta mai mare de 40 ani (extrem de rar debutul manifestărilor clinice s-a înregistrat după această vârstă) și pacienții cu vârsta mai mare de 50 ani și durata Q-Tcorectat < 480 milisecunde.

Un procent de 25% din pacienții suferinzi de sindromul de Q-T lung prezintă valori normale ale Q-Tcorectat (< 440 milisecunde). În cadrul acestei categorii, inițierea tratamentului nu este recomandată, însă este necesară evaluarea, precum și monitorizarea stabilității afecțiunii pe termen lung. (1)

Terapia medicamentoasă de primă intenție este reprezentată de beta-blocante. Din această clasă, cele mai eficiente în cadrul sindromului Q-T lung s-au dovedit a fi propanolol și nadolol. Eficiența celorlalte medicamente din această clasă nu se ridică la standardul celor menționate. Astfel, metoprolol prezintă eficiență redusă, iar modificarea terapiei inițiale cu propanolol sau nadolol și introducerea preparatului metoprolol nu este recomandată. (3)

Necomplianța la tratament și utilizarea medicamentelor care prelungesc intervalul Q-T sunt responsabile pentru apariția majorității fenomenelor cardiace amenințătoare de viață. Pe de altă parte, complianța la tratament și evitarea medicației cu risc sunt asociate cu o reducere a riscului de aritmii de 97%. (3)

Blocantele canalelor de sodiu reprezintă o opțiune terapeutică medicamentoasă recomandată în rândul pacienților care prezintă sindrom Q-T lung, cu mutații ale genei SCN5A și interval Q-T cu durata mai mare de 500 milisecunde și în rândul cărora se remarcă reducerea duratei intervalului cu mai mult de 40 milisecunde. (5)

Defibrilatorul cardiovert implantabil (ICD) se recomandă în rândul pacienților care prezintă iminență de stop cardiac documentată, în prezența sau absența terapiei. (1) De asemenea, poate reprezenta o opțiune terapeutică în rândul pacienților care prezintă rezistență la terapia cu beta-blocante sau în rândul celor care prezintă contraindicații ale administrării terapiei medicamentoase (astm sever). Nu este indicat pacienților asimptomatici care nu au primit inițial terapie medicamentoasă. (5)

Denervația simpatică cardiacă stângă este recomandată pacienților încadrați într-un grup de risc crescut, care au refuzat sau le este contraindicată varianta defibrilatorului cardiovert implantabil și/sau în rândul cărora terapia cu beta-blocante nu este eficientă, tolerată sau este contraindicată. Intervenția chirurgicală este realizată în centre specializate și este efectuată prin abord extrapleural printr-o incizie la nivelul regiunii subclaviculare stângi, toracotomia nefiind necesară. Intervenția presupune îndepărtarea primilor patru ganglioni toracici, nefiind necesară ablația porțiunii cefalice a ganglionului stelat (este evitată apariția sindromului Horner – ptoză palpebrală și mioză). (1)