Corpi cetonici circulanți și risc cardiovascular — studiul MESA

Context și importanță clinică

Corpii cetonici (KB) — acetoacetatul, acetona și β-hidroxibutiratul (β-OHB) — sunt metaboliți produși prin cetogeneză hepatică din acizi grași liberi în condiții de post, efort fizic intens sau restricție severă de carbohidrați. Miocardul reprezintă unul dintre principalii utilizatori ai KB: în condiții normale, inima le oxidează preferențial față de glucoză, deoarece acetoacetatul și β-OHB generează mai mult ATP per unitate de oxigen consumat față de acizii grași.

Interesul clinic față de KB a crescut exponențial în ultimii ani datorită a două tendințe convergente. Prima: popularizarea dietelor cetogene (cu restricție severă de carbohidrați) ca strategie de gestionare a greutății și a diabetului zaharat. A doua, mai importantă clinic: descoperirea că inhibitorii transportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2 — empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin) — o clasă de medicamente antidiabetice cu beneficii cardiovasculare și renale remarcabile demonstrate în studii clinice majore — cresc moderat și persistent nivelurile de KB, inducând o stare de cetogeneză ușoară controlată. Ipoteza că efectele cardiovasculare benefice ale inhibitorilor SGLT2 sunt parțial mediate de această cetogeneză a motivat cercetarea extensivă a KB ca biomarker și ca țintă terapeutică.

Dovezile experimentale și clinice din studii pe modele animale și pe pacienți cu insuficiență cardiacă stabilă sau diabet sugerau că KB pot funcționa ca un supercombustibil cardiac, crescând eficiența energetică a miocardului în condiții de stres. Totuși, dacă nivelurile endogene de KB la adulți sănătoși, fără boală cardiovasculară diagnosticată, se asociază cu risc crescut sau scăzut de evenimente cardiovasculare incidente rămânea complet necunoscut înaintea acestui studiu. Paradoxul potențial — KB pot fi atât marker al patologiei, cât și combustibil protector — necesita clarificare epidemiologică la scară largă.

Studiul MESA abordează această lacună pentru prima dată, utilizând o cohortă populațională multietnică de mare amploare, cu urmărire îndelungată și ajustare riguroasă pentru multipli confuzori.

Design și metodologie

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) este un studiu prospectiv de cohortă realizat în Statele Unite, derulat la 6 centre universitare din Baltimore, Chicago, Los Angeles, New York, Minneapolis și Winston-Salem. Cohorta a înrolat participanți din 4 grupuri etnice: non-hispanici albi, afro-americani, hispanici și asiatici chinezi — o structură demografică care permite evaluarea generalizabilității rezultatelor dincolo de populațiile europene.

Criteriile de includere au impus absența bolii cardiovasculare diagnosticate la momentul înrolării (2000–2002), confirmată prin chestionare, examen clinic și electrocardiogramă. Corpii cetonici totali au fost cuantificați prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (NMR) din probe de plasmă EDTA recoltate à jeun (cel puțin 8 ore post) la vizita de bază. NMR permite cuantificarea simultană a multiplilor metaboliți plasmatici, inclusiv β-OHB, acetoacetat și acetonă, cu precizie analitică superioară metodelor enzimatice tradiționale.

Modelele de analiză au utilizat regresia Cox cu hazard proporțional, cu 3 niveluri progresive de ajustare:

• Model 1 (demografic): vârstă continuă, sex, rasă/etnie, centru de studiu
• Model 2 (factori de risc tradiționali): Model 1 plus IMC, diabet zaharat, hipertensiune arterială, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, creatinină serică, statut fumător actual, activitate fizică moderată/intensă săptămânală
• Model 3 (biomarkeri cardiaci): Model 2 plus NT-proBNP și troponina cardiacă hs-cTnT — biomarkeri consacrați ai stresului miocardic și al remodelării cardiace

Liniaritatea asocierilor a fost evaluată prin spline cubic restricționat (knots la percentilele 10, 25, 50, 75, 90), cu testul de neliniaritate bazat pe diferența de log-verosimilitate față de modelul linear. KB au fost analizați pe scală logaritmică baza 10 pentru a ajusta distribuția extrem de asimetrică a valorilor plasmatice.

Analizele de sensibilitate au testat asocierile pentru componentele individuale ale KB totale: β-OHB și acetoacetat separat. Analizele de subgrup au evaluat potențiale interacțiuni în funcție de sex, prezența diabetului, IMC și hipertensiune, cu teste de interacțiune formale (produse încrucișate în modelele Cox).

Populația studiată

Din cei 6.814 participanți MESA, 6.796 au fost incluși în analiză (18 excluși din cauza lipsei datelor privind KB). Caracteristicile la debut au evidențiat un gradient clar în funcție de nivelul KB:

• Vârstă medie: 62 ± 10 ani (interval de la 45 la 84 ani)
• Proporție femei: 53%
• Distribuție etnică: non-hispanici albi 38%, afro-americani 28%, hispanici 22%, asiatici chinezi 12%
• Urmărire medie: 13,6 ani (maximum aproximativ 20 ani)

Participanții cu KB în quartilul superior față de cel inferior au prezentat la debut: vârstă mai mare (65 față de 59 ani), prevalență mai mare a diabetului (18,2% față de 11,4%) și hipertensiunii (47,9% față de 40,1%), IMC similar, HDL-C mai mare (54,6 față de 49,4 mg/dL) și LDL-C mai mic. Activitate fizică moderată sau intensă mai redusă în quartilul superior de KB. Aceste diferențe de la debut au accentuat necesitatea ajustărilor multiple incluse în modele.

O observație metodologică relevantă: nivelurile de KB au corelat slab cu biomarkerii cardiaci consacrați — coeficientul Spearman ρ = 0,15 pentru NT-proBNP și ρ = 0,09 pentru hs-cTnT. Corelația slabă sugerează că informația prognostică adusă de KB este ortogonală față de cea oferită de acești biomarkeri, fundamentând adăugarea KB ca strat prognostic independent. 95% din participanți aveau KB în intervalul fiziologic normal (sub 0,6 mmol/L).

Corpii cetonici și fiziopatologia cardiovasculară

Miocardul este un organ metabolic excepțional de flexibil: în condiții de repaus, oxidează preferențial acizi grași (60–70% din energia necesară), dar recurge la glucoză (20–30%), lactat și KB în funcție de stare și disponibilitate. Eficiența energetică superioară a KB față de acizii grași (mai mult ATP per mol de oxigen consumat) a fost propusă ca mecanism pentru efectele cardioprotectoare observate experimental.

Paradoxul observat în MESA — KB ridicați endogen în populația generală sănătoasă asociați cu risc crescut, nu protecție — este explicat prin mai multe ipoteze neexclusive:

• KB ca marker, nu mediator: niveluri endogen ridicate pot reflecta o stare metabolică patologică subclinică — rezistență la insulină cu cetogeneză crescută, disfuncție mitocondrială hepatică sau miocardică incipientă — mai degrabă decât să fie cauza directă a evenimentelor cardiovasculare
• Distincție mecanism de creștere: beneficiile KB demonstrate cu inhibitorii SGLT2 implică mecanisme farmacologice suplimentare (reducere preîncărcare, efecte renale, anti-inflamatorii) care nu sunt activate de simpla creștere endogenă pasivă a cetonelor
• Cronologia expunerii: efectele acute ale KB (cardioprotecție în ischemie experimentală) pot diferi radical de efectele expunerii cronice la niveluri ridicate, similară cu distincția dintre impactul acut versus cronic al altor metaboliți
• Specificitate de organ: asocierea semnificativă cu insuficiența cardiacă, dar nu cu infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral, sugerează că KB acționează preponderent pe funcția miocardică, nu pe aterogeneza vasculară clasică — o distincție cu implicații mecanistice importante
• Disfuncție insulinică: rezistența la insulină crește cetogeneza prin mobilizarea crescută a acizilor grași liberi și reducerea supresiei insulinice a cetogenezei hepatice; KB ridicați pot fi astfel indicatori ai unui teren metabolic advers preexistent

Rezultate principale

Pe durata urmăririi de 13,6 ani (medie), în cohorta de 6.796 participanți au survenit: 1.042 evenimente cardiovasculare totale, 757 hard CVD (IM fatal/nonfatal sau deces cardiovascular), 385 cazuri de insuficiență cardiacă incidentă, 336 infarcte miocardice, 307 accidente vasculare cerebrale, 359 decese cardiovasculare și 1.548 decese din orice cauză.

Asocierile principale ale corpilor cetonici totali în Model 3 (cel mai ajustat), exprimate per creștere de 10 ori a nivelurilor:

• Boală cardiovasculară totală (orice tip): HR 1,37 (IC 95%: 1,04–1,80), p=0,025
• Hard CVD (IM sau deces CV): HR 1,54 (IC 95%: 1,12–2,12), p=0,008
• Insuficiență cardiacă incidentă: HR 1,68 (IC 95%: 1,07–2,65), p=0,025
• Mortalitate cardiovasculară: HR 1,87 (IC 95%: 1,17–2,97), p=0,008
• Mortalitate globală: HR 1,81 (IC 95%: 1,45–2,23), p<0,001
• Infarct miocardic izolat: HR 1,06 (IC 95%: 0,64–1,75), p=0,818 — nesemnificativ statistic
• Accident vascular cerebral: HR 1,56 (IC 95%: 0,94–2,61), p=0,087 — nesemnificativ statistic

Absența asocierii semnificative pentru infarctul miocardic izolat și accidentul vascular cerebral, în contrast cu asocierile puternice pentru insuficiența cardiacă și mortalitate, susține ipoteza că efectul KB se mediează prin funcția miocardică (cardiotoxicitate directă sau marker de disfuncție) mai degrabă decât prin aterogeneza coronariană sau cerebrovasculară.

Analize de sensibilitate și subgrupuri

β-hidroxibutirat și acetoacetat — analize separate

Rezultatele principale au fost confirmate pentru componentele individuale. β-OHB (Model 3): HR 1,33 (IC 95%: 1,02–1,73) pentru CVD totală; HR 1,42 (1,04–1,94) pentru hard CVD; HR 1,64 (1,05–2,55) pentru insuficiență cardiacă; HR 1,77 (1,43–2,20) pentru mortalitate globală; HR 1,77 (1,12–2,79) pentru mortalitate cardiovasculară.

Acetoacetat (Model 3): HR 1,41 (IC 95%: 1,14–1,76) pentru CVD totală; HR 1,52 (1,18–1,97) pentru hard CVD; HR 1,56 (1,07–2,25) pentru insuficiență cardiacă; HR 1,49 (1,24–1,79) pentru mortalitate globală. Concordanța direcției și magnitudinii asocierilor pentru ambii compuși confirmă robustețea rezultatelor și exclude posibilitatea unui artefact tehnic de măsurare.

Liniaritate și forma asocierilor

Testele spline cubic restricționat au demonstrat asociații predominant liniare pe scală logaritmică pentru CVD totală (p neliniaritate=0,26), hard CVD (p=0,26), insuficiență cardiacă (p=0,07) și accident vascular cerebral (p=0,21). Excepție notabilă: infarctul miocardic a arătat o relație nelineară semnificativă (p<0,01), posibil în formă de U, sugerând că niveluri moderate de KB pot fi relativ protectoare față de IM, în timp ce atât nivelurile foarte scăzute, cât și cele foarte ridicate cresc riscul — o observație care merită investigație în studii dedicate.

Interacțiuni în subgrupuri

Nu au fost identificate interacțiuni semnificative în funcție de sex (p>0,10), prezența diabetului (p>0,10), IMC (p>0,10) sau hipertensiune arterială (p>0,10) pentru niciun obiectiv primar. Aceasta sugerează că asocierea KB-risc cardiovascular este generalizabilă la diverse profiluri de risc, nefiind limitată la populații cu comorbidități specifice.

Ajustarea pentru biomarkeri cardiaci

Adăugarea NT-proBNP și hs-cTnT în Model 3 față de Model 2 a atenuat ușor asocierile (indicând o mică suprapunere prognostică), dar nu a eliminat semnificația statistică pentru niciun obiectiv primar. Această rezistență la ajustare confirmă că informația prognostică adusă de KB nu este capturată de biomarkerii cardiaci consacrați.

Comparație cu literatura anterioară

Studiul MESA reprezintă cea mai amplă investigație a KB în populația generală, dar nu singura. Două studii anterioare oferă context important:

• Studiu finlandez (10.106 bărbați, urmărire 9 ani): niveluri ridicate de KB asociate cu risc crescut de insuficiență cardiacă incidentă, în concordanță cu MESA
• Cohortă hemodializă (405 pacienți): KB ridicați asociați cu mortalitate crescută la pacienții cu boală renală cronică terminală

Studii experimentale și clinice în insuficiență cardiacă — inclusiv EMPA-REG OUTCOME cu empagliflozin (n=7.020) și DAPA-HF cu dapagliflozin (n=4.744) — au demonstrat beneficii cardiovasculare și renale ale inhibitorilor SGLT2. Ipoteza că aceste beneficii sunt mediate de creșterea KB nu este contrazisă de datele MESA — contextul (KB terapeutic moderat, cu mecanism farmacologic complex) diferă de cetogeneza endogenă cronică semnificativă observată în MESA.

Limitări

• Design observațional de cohortă — asociere, nu cauzalitate; reversibilitatea (KB ca marker al bolii subclinice, nu cauza sa) nu poate fi exclusă
• Măsurare unică la debut — nu permite evaluarea variabilității temporale sau a tendințelor KB pe durata urmăririi de 13,6 ani
• 95% din participanți cu KB în intervalul fiziologic normal (sub 0,6 mmol/L) — generalizarea la niveluri de cetoacidoză sau la persoane care urmează diete cetogene stricte nu este posibilă
• Absența informațiilor despre aderența la diete restrictive în carbohidrați sau post prelungit la momentul recoltării — nu se poate stabili dacă KB ridicați reflectă un comportament alimentar sau o disfuncție metabolică intrinsecă
• Populația americană multietnică — generalizabilitatea la populații europene, asiatice sau africane necesită validare specifică
• Potențial confuzor rezidual din factori nemăsurați (disfuncție mitocondrială, sensibilitate insulinică la nivel tisular, inflamație subclinică)

Concluzii și implicații practice

Niveluri ridicate ale corpilor cetonici circulanți endogeni în populația generală sănătoasă se asociază cu un risc semnificativ crescut de insuficiență cardiacă, boli cardiovasculare și mortalitate, după ajustare completă pentru factorii de risc tradiționali și biomarkeri cardiaci. Asocierea este robustă, consistentă pentru ambii compuși principali (β-OHB și acetoacetat) și lipsită de interacțiuni semnificative în subgrupuri.

KB plasmatici prezintă potențial ca biomarker de risc cardiovascular complementar, cu valoare prognostică independentă față de NT-proBNP și hs-cTnT — markeri cardiaci cu care corelează slab. Dacă aceste asocieri se dovedesc robuste în studii de validare prospectivă, KB ar putea fi integrați în evaluarea riscului cardiovascular populațional pentru identificarea indivizilor cu risc crescut care nu sunt detectați prin scoruri tradiționale.

Datele nu contrazic beneficiile cardiovasculare ale inhibitorilor SGLT2, ci subliniază că nu simpla creștere a KB mediază aceste beneficii — mecanismele farmacologice ale SGLT2 inhibiției sunt multidimensionale. Cercetarea viitoare trebuie să clarifice: (1) dacă reducerea KB endogeni prin intervenție metabolică ameliorează riscul cardiovascular, (2) valoarea incrementală a KB în scorurile de risc (SCORE2, Framingham), și (3) dacă există un fenotip metabolic specific definit de KB ridicați care necesită abordare terapeutică diferențiată.

KB plasmatici pot reprezenta un biomarker de risc cardiovascular independent, cu valoare prognostică incrementală față de NT-proBNP și troponina cardiacă.

[1] Shemesh E et al. Circulating ketone bodies and cardiovascular outcomes: the MESA study. Eur Heart J. 2023;44(18):1636-1645. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad087 [2] Lopaschuk GD et al. Cardiac Energy Metabolism in Heart Failure. Circ Res. 2021;128(12):1487-1513. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318241 [3] Puchalska P, Crawford PA. Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics. Cell Metab. 2017;25(2):262-284. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.022 [4] McMurray JJV et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303 [5] Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720 [6] Bedi KC Jr et al. Evidence for Intramyocardial Disruption of Lipid Metabolism and Increased Myocardial Ketone Utilization in Advanced Human Heart Failure. Circulation. 2016;133(8):706-716. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017545 [7] Ferrannini E et al. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2016;39(7):1108-1114. https://doi.org/10.2337/dc16-0330