EEG-ul precoce îmbunătățește predicția epilepsiei post-AVC — modelul SeLECT-EEG

Context și relevanță clinică

Accidentul vascular cerebral (AVC) este una din principalele cauze de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, afectând anual aproximativ 15 milioane de persoane, cu 5 milioane de decese și 5 milioane cu dizabilități permanente. AVC ischemic — provocat de obstrucția unui vas cerebral — reprezintă 80–85% din totalul AVC-urilor, în timp ce AVC hemoragic (ruptura unui vas) și hemoragia subarahnoidiană alcătuiesc restul. În România, AVC reprezintă a doua cauză de deces și prima cauză de dizabilitate dobândită la adulți, cu aproximativ 50.000 de cazuri noi anual.

Epilepsia post-AVC (PSE — Post-Stroke Epilepsy) este una din complicațiile neurologice tardive cele mai frecvente și mai dizabilitante ale AVC. Se estimează că PSE se dezvoltă la aproximativ 10–15% din supraviețuitorii de AVC în primii ani după eveniment, cu variații legate de localizarea, extensia și tipul AVC-ului. Crizele epileptice post-AVC sunt clasificate în crize simptomatice acute (ASS — Acute Symptomatic Seizures), care apar în primele 7 zile de la AVC și nu definesc epilepsia, și crize tardive (>7 zile), care — dacă se repetă — definesc epilepsia post-AVC. Paradoxal, majoritatea pacienților care dezvoltă PSE nu au prezentat crize simptomatice acute — deci nu există un avertisment clinic precoce la cei mai mulți supraviețuitori cu risc crescut.

Identificarea precoce a pacienților cu risc crescut de a dezvolta epilepsie post-AVC este esențială din mai multe motive. Aceasta permite consiliere mai precisă a pacientului și familiei privind riscul individual, poate orienta decizia de profilaxie antiepileptică (deși nu există la ora actuală dovezi suficiente pentru profilaxia de rutină), ajustarea programelor de urmărire (cu monitorizare mai frecventă la pacienții cu risc crescut) și identificarea pacienților potriviți pentru studii clinice de prevenție primară a epilepsiei. Modelele de risc existente — SeLECT (2017), SeLECT2.0 (2023) — se bazau pe factori clinici (extensia AVC, cauza, localizarea) și imagistici (localizarea imagistică), fără a include biomarkeri EEG.

Electroencefalograma (EEG) precoce după AVC poate detecta două tipuri de anomalii cu potențial prognostic: activitatea epileptiformă (descărcări epileptiforme interictale, DIS — vârfuri, unde ascuțite, sau complexe vârf-undă fără crize clinice evidente) și încetinirea regională (unde lente focale, care reflectă disfuncția metabolică și structurală în zona penumbrei ischemice sau a iscuemiei constituate). Rolul acestor biomarkeri EEG în predicția PSE nu fusese evaluat anterior în studii multicentrice mari cu metodologie robustă — lacuna pe care o adresează exact studiul SeLECT-EEG.

Design și metodologie

SeLECT-EEG este un studiu de cohortă multicentric, prospectiv și retrospectiv, care a colectat date de la 1.105 supraviețuitori de AVC ischemic confirmat imagistic (IRM sau CT) din multiple centre europene. Criteriul de includere EEG a fost efectuarea unui traseu EEG în primele 7 zile de la debutul AVC-ului. Biomarkerii EEG — activitatea epileptiformă (prezentă/absentă) și încetinirea regională (prezentă/absentă) — au fost evaluați centralizat sau prin protocoale standardizate inter-centre, cu definiri consensuale precise ale fiecărei anomalii. Endpoint-ul principal a fost dezvoltarea epilepsiei post-AVC — definite ca minimum 2 crize epileptice tardive sau o criză tardivă cu factori de risc de recidivă — la urmărire.

• Design — cohortă multicentric, cu colecție prospectivă și retrospectivă
• Total pacienți — 1.105 supraviețuitori de AVC ischemic (vârstă medie 71 ani, 54% bărbați)
• Criterii EEG — EEG efectuat în primele 7 zile post-AVC
• Biomarkeri EEG analizați — activitate epileptiformă (DIS) și încetinire regională (unde lente focale)
• Analiza statistică — modele Cox de risc proporțional și modele Fine-Gray de risc subdistribuție, ajustate pentru momentul EEG și caracteristicile pacientului
• Comparator prognostic — modelul SeLECT2.0 (fără biomarkeri EEG), evaluat pe aceeași cohortă pentru comparare directă
• Endpoint principal — epilepsie post-AVC (minim 2 crize tardive sau 1 criză tardivă cu factori de recidivă)

Populația studiată

Cei 1.105 supraviețuitori de AVC ischemic aveau o vârstă medie de 71 de ani, cu 54% bărbați — profilul demografic tipic al AVC-ului la adulți. Diagnosticul de AVC ischemic a fost confirmat imagistic (IRM cerebral difuzie sau CT), excludând hemoragia cerebrală, hemoragia subarahnoidiană și tromboza sinusurilor venoase. Cauzele AVC-ului au inclus cardioembolia (fibrilația atrială, endocardita), ateroscleroza cervicocefalică, boala vaselor mici (lacunara) și cauze nedeterminate, reflectând distribuția tipică a etiologiei în centrele europene de AVC.

Pacienții cu crize simptomatice acute (ASS) au reprezentat 21% din cohortă (233 din 1.105 pacienți) — o proporție importantă, dat fiind că ASS este un factor de risc major pentru PSE tardivă, dar cele mai multe cazuri de PSE apar la pacienți fără ASS prealabile. Un aspect metodologic important a fost ajustarea pentru momentul EEG (numărul de zile de la AVC la EEG), care poate influența probabilitatea de a detecta anomalii EEG. Modelele au fost calibrate pentru a corecta aceste diferențe și a permite comparabilitatea rezultatelor între centre cu practici EEG diferite.

Intervenție și comparator

Nu a existat o intervenție terapeutică — studiul este observațional, evaluând puterea predictivă a biomarkerilor EEG pentru PSE. Comparatorul principal a fost modelul prognostic SeLECT2.0 (publicat în 2023), care calculează riscul de PSE bazat exclusiv pe variabile clinice și imagistice (extensia AVC, etiologia, localizarea, prezența ASS, nivelul de conștiință la debut), fără a include EEG. Studiul SeLECT-EEG a testat ipoteza că adăugarea biomarkerilor EEG la variabilele SeLECT2.0 îmbunătățește semnificativ discriminarea prognostică.

• Model SeLECT-EEG (nou) — variabile clinice + imagistice + biomarkeri EEG (activitate epileptiformă + încetinire regională)
• Model SeLECT2.0 (comparator) — variabile clinice + imagistice, fără EEG (standard anterior)
• Biomarkeri EEG adăugați — activitate epileptiformă (vârfuri/unde ascuțite) și încetinire regională focală la EEG în 7 zile post-AVC

Rezultate principale

Asocierea biomarkerilor EEG cu epilepsia post-AVC

Epilepsia post-AVC s-a dezvoltat la 119 din 1.105 pacienți (11%), iar crizele simptomatice acute au apărut la 233 (21%). Analiza de supraviețuire a evidențiat că activitatea epileptiformă la EEG precoce a crescut semnificativ riscul de PSE la 5 ani: 42% (IC95%: 30–49%) la pacienții cu activitate epileptiformă față de 13% (IC95%: 9–16%) la cei fără activitate epileptiformă. Aceasta reprezintă o diferență de peste 3 ori în riscul cumulativ la 5 ani. Încetinirea regională la EEG precoce a dublat riscul de PSE la 5 ani față de absența acestui biomarker (23%, IC95%: 17–30% vs 11%, IC95%: 7–16%).

Analiza multivariată a confirmat că ambii biomarkeri EEG sunt factori de risc independenți pentru PSE, după ajustarea pentru diferențele în momentul EEG și caracteristicile clinice: activitatea epileptiformă a prezentat un hazard ratio de subdistribuție (SHR) de 2,3 (IC95%: 1,5–3,4, p<0,001), iar încetinirea regională un SHR de 1,7 (IC95%: 1,1–2,7, p=0,02). Aceste asocieri au fost independente de prezența crizelor simptomatice acute — important, deoarece sugerează că EEG aduce informații prognostice suplimentare inclusiv la pacienții fără ASS, care sunt tocmai cei mai dificil de identificat ca risc crescut folosind criteriile clinice tradiționale.

Performanța modelului SeLECT-EEG față de SeLECT2.0

Modelul prognostic nou SeLECT-EEG, care incorporate biomarkerii EEG alături de variabilele clinice și imagistice, a demonstrat o discriminare superioară față de modelul anterior SeLECT2.0. C-statistica (concordance statistic, analogul AUC pentru date de supraviețuire) a fost 0,75 (IC95%: 0,71–0,80) pentru SeLECT-EEG față de 0,71 (IC95%: 0,65–0,76) pentru SeLECT2.0, cu diferența semnificativă statistic (p<0,001). Deși diferența absolută de 0,04 în C-statistică poate părea modestă, în contextul modelelor de predicție a epilepsiei (unde discriminarea optimă este dificil de atins din cauza mecanismelor complexe ale epileptogenezei) aceasta este clinic relevantă, mai ales la pacienții fără ASS prealabile — tocmai subgrupul unde identificarea riscului crescut este cel mai dificilă.

Rezultate secundare și limitări

Analiza pe subgrupuri a evidențiat că beneficiul adăugării biomarkerilor EEG a fost mai pronunțat la pacienții fără crize simptomatice acute (ASS) — adică exact pacienții pentru care predicția riscului de PSE este cel mai dificilă cu criteriile clinice actuale. La pacienții cu ASS, riscul de PSE este oricum crescut și mai ușor de estimat clinic. Studiul a raportat de asemenea calibrarea modelului SeLECT-EEG — adică corespondența dintre riscul predictiv și cel observat — care a fost satisfăcătoare, indicând că modelul nu supraestimează sau subestimează sistematic riscul în subgrupuri clinice relevante.

Limitările studiului includ natura parțial retrospectivă a colecției de date, cu posibile diferențe în protocoalele de EEG și în definițiile anomaliilor EEG între centre. Calitatea înregistrărilor EEG și expertiza locală în interpretarea traseelor EEG pot varia semnificativ între centrele participante, putând introduce eterogenitate în clasificarea biomarkerilor. Studiul nu a evaluat dacă adăugarea EEG precoce la urmărire schimbă managementul clinic sau îmbunătățește rezultatele pacienților față de urmărirea standard fără EEG sistematic — aceasta ar necesita un studiu randomizat. Durata medie de urmărire nu a fost specificată în abstract, iar urmărirea îndelungată pentru detectarea PSE tardivă poate fi incompletă în unele subgrupuri.

Un aspect de limitare importantă este și faptul că EEG precoce post-AVC nu este disponibil sau realizat de rutină în toate centrele de AVC, mai ales în spitalele fără infrastructură de neurologie specializată sau în unitățile de terapie intensivă supraîncărcate. Implementarea practică a SeLECT-EEG necesită accesul la EEG în primele 7 zile — un standard care nu este universal îndeplinit. Scalabilitatea acestui model la sisteme de sănătate cu resurse limitate rămâne o întrebare deschisă.

Concluzii și implicații practice

Studiul SeLECT-EEG demonstrează că biomarkerii EEG precoce — activitatea epileptiformă (SHR 2,3) și încetinirea regională (SHR 1,7) — îmbunătățesc semnificativ predicția epilepsiei post-AVC față de modelele clinico-imagistice existente. Noul model SeLECT-EEG (C-statistic 0,75) depășește semnificativ SeLECT2.0 (0,71) și este deosebit de util la pacienții fără crize simptomatice acute — tocmai subgrupul pentru care identificarea riscului crescut era cel mai dificilă anterior. Aceste rezultate susțin includerea EEG precoce în evaluarea standard a supraviețuitorilor de AVC ischemic, cel puțin la cazurile cu factori de risc pentru PSE (AVC cortical extins, localizare în zone epileptogene, etiologie cardioembolică). Predicția mai precisă a riscului de PSE permite consiliere individualizată, ajustarea urmăririi neurologice și identificarea candidaților pentru studii de prevenție primară a epilepsiei post-AVC.