Anomaliile genetice si metode de depistare precoce in sarcina
©
Autor: Fotea Nicoleta
In genomul uman exista aproximativ 35.000 de gene, insa acestea codifica aproximativ 100.000 de proteine. Genele sunt continute intr-un complex de ADN si proteine denumit cromatina, a carui unitate structurala elementara este nucleozomul. Pornind de la informatia continuta intr-o singura gena, uneori pot fi sintetizate mai multe proteine diferite prin procesul de excizie-unire alternativa a unor secvente denumite introni. Dezvoltarea incepe odata cu fecundarea, procesul prin care gametul masculin (spermatozoidul) si gametul feminin (ovocitul) fuzioneaza si dau nastere zigotului.
Anomaliile cromozomiale, care pot fi numerice sau structurale, reprezinta cauze importante ale malformatiilor congenitale si ale avorturilor spontane. In cazul in care exista anomalii cromozomiale se estimeaza ca 50% dintre produsii de conceptie sunt avortati spontan, iar in 50% dintre cazurile de avort fatul prezinta anomalii cromozomiale grave. Astfel, aproximativ 25% dintre produsii de conceptie prezinta un defect cromozomial major.
Cele mai frecvente anomalii cromozomiale intalnite la fetii avortati sunt sindromul 45, X (sindromul Turner), triploidia si trisomia 16. Anomaliile cromozomiale reprezinta cauza a 7% din malformatiile congenitale majore, iar mutatiile genetice sunt responsabile pentru inca 8% din cazuri.
Un sindrom bine cunoscut este deletia partiala a bratului scurt al cromozomului 5, este sindromul „Tipatul pisicii” (Cri-Du-Chat). Plansul copiilor afectati este similar tipatului unei pisici, iar acesti copii prezinta suplimentar microcefalie, retard mintal si afectare cardiaca congenitala. Microdeletiile, care reprezinta deletia unui numar de cateva gene dispuse succesiv intr-un cromozom este denumit si sindromul genei continue.
Un exemplu de microdeletie este cel produs la nivelul bratului lung al cromozomului 15. Transmiterea deletiei produse pe cromozomul matern conduce la aparitia sindromului Angelman, iar copiii afectati prezinta retard mintal, incapacitate de a a vorbi, dezvoltare deficitara a functiilor motorii si tendinta de a rade pentru perioade indelungate de timp fara vreun motiv aparent. Daca anomalia se transmite pe linie paterna apare sindromul Prader-Willi; acesta se caracterizeaza prin hipotonie, obezitate, retard mintal, hipogonadism si criptohidism. Caracteristicile care sunt transmise in functie de transmiterea pe linie matern sau paterna, reprezinta exemple de imprinting genomic. Alte sindroame secundare formarii unor gene continue pot fi transmise atat pe linie materna, cat si pe linie paterna, iar acestea includ sindromul Miller- Dicker (lisencefalie-absenta dezvoltarii girusurilor si santurilor corticale, intarziere a dezvoltarii, crize convulsive si anomalii cardiace si faciale; cauza acestui sindrom este producerea unei deletii la nivelul bratului lung al cromozomului 17) si majoritatea cazurilor de sindrom velo-cardio-facial (Shprintzen) (malformatii ale palatului, anomalii cardiace, intarziarea vorbirii, tulburari de invatare si manifestari similare celor din schizofrenie); cauza este reprezentata de o microdeletie la nivelul bratului scurt al cromozomului 22.
Situsurile fragile reprezinta regiuni cromozomiale la nivelul carora in anumite conditii riscul de separare sau rupere este ridicat. Desi au fost identificate numeroase situsuri fragile, caracterizate prin repetarea de mai multe ori a secventei CGG, numai situsul de pe bratul lung al cromozomului X a fost asociat cu modificari patologice ale fenotipului, iar boala poarta denumirea de sindromul cromozomului X fragil. Sindromul cromozomului X fragil se caracterizeaza prin retard mintal, urechi de dimensiuni mari, maxilar si mandibula proeminente si iris de culoare albastru deschis. Afectiunea este mai frecventa la sexul masculin decat la sexul feminin (1/1.000 vs. 1/2.000), fapt care ar putea fi responsabil pentru preponderenta persoanelor de sex masculin in randul pacientilor cu retard mintal. Dupa sindromul Down, sindromul cromozomului X fragil reprezinta a doua cauza de retard mintal determinat de o anomalie cromozomiala.
Tehnicile moleculare noi, cum ar fi FISH (hibridizarea in situ cu molecule fluorescente) utilizeaza sonde ADN specifice pentru a identifica gradul de multiplicare al anumitor cromozomi. Sondele fluorescente sunt hibridizate cu cromozomii sau anumite locusuri cromzomiale prin combinarea pe o lama de microscop, iar rezultatele se vizualizeaza cu ajutorul unui microscop cu fluorescenta. Alte metode moderne sunt marcarea cromatica a cromozomilor si analiza spectrala a cariotipului (SKY).
Pe langa metodele de biologie moleculara enumerate, medicul specialist in neonatologie dispune de mai multe metode pentru a evalua cresterea si dezvoltarea intrauterina a fatului, care includ:
Utilizate in asociere, aceste tehnici au rolul de a facilita depistarea malformatiilor, a anomaliilor genetice, a dezvoltarii fetale generale si a complicatiilor sarcinii.
Anomaliile cromozomiale, care pot fi numerice sau structurale, reprezinta cauze importante ale malformatiilor congenitale si ale avorturilor spontane. In cazul in care exista anomalii cromozomiale se estimeaza ca 50% dintre produsii de conceptie sunt avortati spontan, iar in 50% dintre cazurile de avort fatul prezinta anomalii cromozomiale grave. Astfel, aproximativ 25% dintre produsii de conceptie prezinta un defect cromozomial major.
Cele mai frecvente anomalii cromozomiale intalnite la fetii avortati sunt sindromul 45, X (sindromul Turner), triploidia si trisomia 16. Anomaliile cromozomiale reprezinta cauza a 7% din malformatiile congenitale majore, iar mutatiile genetice sunt responsabile pentru inca 8% din cazuri.
Trisomia 21 (sindromul Down)
Sindromul Down este cauzat de obicei de prezenta unei copii suplimentare a cromozomului 21 (trisomia 21). La copiii cu sindrom Down se constata:- retard al cresterii;
- diverse grade de retard mintal;
- malformatii cranio-faciale, inclusiv ochi cu aspect mongoloid, prezenta unui pliu epicantic (un pliu cutanat suplimentar localizat la nivelul unghiului intern al ochiului), facies inexpresiv si urechi de dimensiuni mici;
- malfomatii cardiace
- hipotonie.
Trisomia 18 (sindromul Edwards)
Pacientii cu trisomia 18 prezinta urmatoarele caracteristici:- retard mintal
- malformatii cardiace congenitale
- urechi cu insertie joasa
- fixarea in flexie a degetelor si a mainilor.
- micrognatie
- anomalii renale
- sindactilie
- malformatii ale sistemului osos.
Trisomia 13
Principalele caracteristici ale trisomiei 13 sunt:- retardul mintal
- holoprozencefalia
- malfomatiile cardiace congenitale
- surditatea
- cheilopalatoschizisul (buza si palat despicate)
- malfomatiile globilor oculari, cum ar fi microftalmia, anoftalmia si coloboma.
Sindromul Klinefelter
Caracteristicile clinice ale sindromului Klinefelter, care apar numai la sexul masculin si de obicei sunt observate pentru prima data la pubertate, sunt:- sterilitatea
- atrofia testiculara
- hialinizarea tubilor seminiferi
- frecvent ginecomastia.
Sindromul Turner
Sindromul Turner, caracterizat prin cariotip 45, X, reprezinta unicul tip de monosomie in care produsul de conceptie poate fi viabil. Totusi, in 98% din cazuri se produce avort spontan. Produsii de conceptie care supravietuiesc sunt intotdeauna de sex feminin, iar sindromul se caracterizeza prin:- absenta ovarelor (disgenezie gonadala)
- talie mica.
- pterygium coli (gatul palmat)
- limfedem la nivelul extremitatilor
- deformari scheletice
- torace in forma de scut
- mameloane distantate.
Anomalii structurale
Anomaliile structurale ale cromozomilor, care afecteaza unul sau mai multi cromozomi, sunt de obicei secundare rupturilor cromozomiale. Cauza este reprezentata de factori de mediu, cum ar fi virusurile, radiatiile si medicametele. Rezultatul depinde de modul in care se comporta segmenetele cormozomiale. Uneori segmentul cromzomial rupt este pierdut, iar in acest caz produsul de conceptie cu deletie partiala prezinta malformatii patologice.Un sindrom bine cunoscut este deletia partiala a bratului scurt al cromozomului 5, este sindromul „Tipatul pisicii” (Cri-Du-Chat). Plansul copiilor afectati este similar tipatului unei pisici, iar acesti copii prezinta suplimentar microcefalie, retard mintal si afectare cardiaca congenitala. Microdeletiile, care reprezinta deletia unui numar de cateva gene dispuse succesiv intr-un cromozom este denumit si sindromul genei continue.
Un exemplu de microdeletie este cel produs la nivelul bratului lung al cromozomului 15. Transmiterea deletiei produse pe cromozomul matern conduce la aparitia sindromului Angelman, iar copiii afectati prezinta retard mintal, incapacitate de a a vorbi, dezvoltare deficitara a functiilor motorii si tendinta de a rade pentru perioade indelungate de timp fara vreun motiv aparent. Daca anomalia se transmite pe linie paterna apare sindromul Prader-Willi; acesta se caracterizeaza prin hipotonie, obezitate, retard mintal, hipogonadism si criptohidism. Caracteristicile care sunt transmise in functie de transmiterea pe linie matern sau paterna, reprezinta exemple de imprinting genomic. Alte sindroame secundare formarii unor gene continue pot fi transmise atat pe linie materna, cat si pe linie paterna, iar acestea includ sindromul Miller- Dicker (lisencefalie-absenta dezvoltarii girusurilor si santurilor corticale, intarziere a dezvoltarii, crize convulsive si anomalii cardiace si faciale; cauza acestui sindrom este producerea unei deletii la nivelul bratului lung al cromozomului 17) si majoritatea cazurilor de sindrom velo-cardio-facial (Shprintzen) (malformatii ale palatului, anomalii cardiace, intarziarea vorbirii, tulburari de invatare si manifestari similare celor din schizofrenie); cauza este reprezentata de o microdeletie la nivelul bratului scurt al cromozomului 22.
Situsurile fragile reprezinta regiuni cromozomiale la nivelul carora in anumite conditii riscul de separare sau rupere este ridicat. Desi au fost identificate numeroase situsuri fragile, caracterizate prin repetarea de mai multe ori a secventei CGG, numai situsul de pe bratul lung al cromozomului X a fost asociat cu modificari patologice ale fenotipului, iar boala poarta denumirea de sindromul cromozomului X fragil. Sindromul cromozomului X fragil se caracterizeaza prin retard mintal, urechi de dimensiuni mari, maxilar si mandibula proeminente si iris de culoare albastru deschis. Afectiunea este mai frecventa la sexul masculin decat la sexul feminin (1/1.000 vs. 1/2.000), fapt care ar putea fi responsabil pentru preponderenta persoanelor de sex masculin in randul pacientilor cu retard mintal. Dupa sindromul Down, sindromul cromozomului X fragil reprezinta a doua cauza de retard mintal determinat de o anomalie cromozomiala.
Metode de investigare a anomaliilor in sarcina
Utilizarea tehnicilor de biologie moleculara a condus la sporirea cunostintelor despre genele care controleaza procesul normal de dezvoltare. Analiza genetica a sindroamelor constatate la om indica faptul ca pentru anumite malformatii genetice si afectiuni cu debut in copilarie sunt responsabile mutatii care afecteaza un numar restrans de gene. Asadar, devine din ce in ceai clara legatura dintre genele care detin roluri cheie in procesul de dezvoltare si apartin unor sindroame clinice. Pe langa malformatiile congenitale, mutatiile pot fi cauza unor defecte metabolice ereditare. Aceste afectiuni, dintre care cele mai cunoascute sunt fenilcetonuria, homocistinuria si galactozemia, sunt frecvente asociate cu grade variabile de retard mintal.Metode diagnostice utilizate pentru identificarea anomaliilor genetice
Pentru evaluarea numarului de cromozomi si a integritatii structurale a acestora se foloseste analiza citogenetica. In cadrul acestei metode se utilizeaza celule aflate in diviziune, astfel incat de obicei este necesara crearea unor culturi de celule care sunt blocate apoi in metafaza prin mijloace chimice. Cromozomii sunt colorati Giemsa pentru evidentierea benzilor luminoase si intunecate (benzile G) . Relativ recent au fost puse la punct tehnici de bandare cu rezolutie inalta a cromozomilor aflati in metafaza, iar prin aceasta tehnica au fost identificat un numar crescut de benzi, fiecare banda reprezentand un segment mic de ADN, fapt care faciliteaza procesul de descoperire a deletiilor mici.Tehnicile moleculare noi, cum ar fi FISH (hibridizarea in situ cu molecule fluorescente) utilizeaza sonde ADN specifice pentru a identifica gradul de multiplicare al anumitor cromozomi. Sondele fluorescente sunt hibridizate cu cromozomii sau anumite locusuri cromzomiale prin combinarea pe o lama de microscop, iar rezultatele se vizualizeaza cu ajutorul unui microscop cu fluorescenta. Alte metode moderne sunt marcarea cromatica a cromozomilor si analiza spectrala a cariotipului (SKY).
Pe langa metodele de biologie moleculara enumerate, medicul specialist in neonatologie dispune de mai multe metode pentru a evalua cresterea si dezvoltarea intrauterina a fatului, care includ:
- ecografia,
- teste sanguine materne,
- amniocenteza si biopsia de vilozitati corionice.
Utilizate in asociere, aceste tehnici au rolul de a facilita depistarea malformatiilor, a anomaliilor genetice, a dezvoltarii fetale generale si a complicatiilor sarcinii.
Data actualizare: 20-05-2014 | creare: 24-07-2012 | Vizite: 28248
Bibliografie
T.W.Sadler, Langman EMBRIOLOGIE editia 10, Editura Medicala Callisto, Bucuresti, 2008;Robert Nussbaum, Roderick R. McInnes MD P, Huntington F. Willard, Thompson & Thompson Genetics in Medicine, Editura Saunders Elsevier, editia 7;
Richard Dawkins, The selfish gene: 30th Anniversary Edition, Oxford University Press, USA,2006;
©
Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!
Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:
Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:
Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:
Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.intră pe forum