Brațul stâng sau drept? Noi cercetări dezvăluie de ce locul de vaccinare contează pentru răspunsul imun

Succesul vaccinurilor se bazează pe generarea unui răspuns imun de durată, susținut de celule plasmatice care produc anticorpi și de celulele B cu memorie (Bmem). În timp ce celulele plasmatice oferă o apărare imediată, celulele Bmem contribuie la un răspuns adaptativ superior la reexpunerea la antigen, prin reluarea ciclului de maturare în centre germinative (CG) sau prin diferențiere rapidă în celule secretante. Alegerea între aceste destinații celulare este crucială, mai ales în cazul patogenilor respiratori înalt mutageni, precum virusurile gripale sau SARS-CoV-2.
Majoritatea studiilor asupra celulelor Bmem s-au concentrat pe caracteristicile lor intrinseci, precum izotipul de imunoglobulină sau expresia moleculelor de suprafață. Totuși, localizarea anatomică a acestor celule pare a fi la fel de importantă. Experimentele recente arată că celulele Bmem din ganglionii limfatici de drenaj (dLN) – adică ganglionii care primesc drenaj limfatic din locul inițial al vaccinării – reacționează diferit față de cele din ganglionii nedrenați (ndLN). Această descoperire aduce în discuție rolul microambientului tisular, în special al macrofagelor din sinusul subcapsular (SSM), în modularea destinului celulelor Bmem.

Despre studiu

Cercetătorii au analizat modul în care localizarea spațială a celulelor Bmem influențează răspunsul imun la o a doua doză de vaccin. Studiile au fost realizate inițial pe șoareci, folosind modele experimentale de urmărire a celulelor B cu specificitate pentru un antigen model (hen-egg lysozyme). Rezultatele au fost ulterior validate printr-un studiu clinic pe 30 de voluntari umani vaccinați cu BNT162b2 (Pfizer-BioNTech).

Observații din modelul murin

• Celulele Bmem din dLN sunt localizate predominant în regiunea subcapsulară și interacționează frecvent cu macrofagele CD169⁺ (SSM).
• În schimb, celulele Bmem din ndLN se află adesea în profunzimea foliculului și interacționează cu celule dendritice foliculare.
• Administrarea celei de-a doua doze de vaccin în același loc (ipsilateral) ca doza inițială duce la:

• O expansiune de 2,8 ori mai mare a celulelor B specifice antigenului.
• O creștere de 10 ori a celulelor B din centrele germinative.
• O producție superioară de anticorpi de înaltă afinitate împotriva variantelor antigenice modificate.

• În lipsa SSM (prin blocarea CSF1R), poziționarea și comportamentul migrator al celulelor Bmem din dLN se modifică, devenind similare cu cele din ndLN, iar eficiența răspunsului scade drastic.

Transcripția genică și interacțiuni celulare

Analiza transcriptomică la nivel unicelular a relevat:

• Profiluri genice distincte între celulele Bmem din dLN și ndLN.
• Bmem din dLN exprimă gene asociate cu adeziunea celulară și reactivarea în CG (ex. Icam1, Prmt1, Ep300).
• Bmem din ndLN exprimă gene implicate în migrație și diferențiere preferențială în celule plasmatice (ex. Bhlhe40, Egr1, Foxp1).
• Analiza liganzilor și receptorilor sugerează că SSM influențează activ transcripția genică a Bmem din dLN prin interacțiuni precum Cd44–Mif sau Icam1–Itgam/Itgb2.

Experimente clinice la om

Într-un studiu cu 30 de voluntari SARS-CoV-2-naivi, vaccinarea cu a doua doză în același braț ca prima a condus la:

• Răspunsuri mai rapide și mai robuste ale celulelor B în ganglionii axilari ipsilaterali.
• Niveluri semnificativ mai mari de anticorpi neutralizanți în zilele 5–7 post-rapel.
• Răspunsuri mai largi împotriva variantelor Delta, Omicron BA.1, BA.2 și BA.5.
• Diversitate clonotipică mai mare și mai multe mutații somatice în receptorii de imunoglobulină.

Modelarea matematică a arătat că eficacitatea vaccinului era semnificativ mai mare la o săptămână după rapel în grupul vaccinat ipsilateral, comparativ cu grupul contralateral.

Rezultate

Principalele constatări ale studiului sunt:

• Poziționarea anatomică a celulelor Bmem este esențială pentru calitatea răspunsului imun secundar.
• Macrofagele din sinusul subcapsular (SSM) joacă un rol activ în recrutarea, activarea și determinarea destinului celulelor Bmem în timpul reexpunerii la antigen.
• Priming-ul local al ganglionilor limfatici, chiar și cu un antigen nerelevant, poate pregăti microambientul pentru un răspuns superior la o expunere ulterioară.
• Vaccinarea în același loc oferă un avantaj semnificativ în generarea rapidă a unui răspuns protector împotriva variantelor virale.

Concluzii

Acest studiu redefinește înțelegerea mecanismelor de memorie imună și introduce un principiu simplu, dar puternic, în vaccinologie: locul administrării contează. SSM-urile din ganglionii de drenaj nu sunt doar structuri pasive, ci platforme specializate care influențează calitatea și magnitudinea răspunsului imun. În context pandemic sau în fața virusurilor care evoluează rapid, această constatare are implicații majore pentru strategii de vaccinare, optimizarea dozării și dezvoltarea vaccinurilor de generație următoare.