Efectele teratogene ale medicamentelor in sarcina

Teratogeneza se refera la producerea de defecte morfologice la fat. Un agent teratologic este responsabil pentru producerea unui astfel de defect. Termenul de teratogen este de obicei folosit in contextul determinarii de defecte anatomice la embrionul care se diferentia anterior normal. Teratogenii cuprind iradierea, chimicalele si agentii infectiosi.

Consecintele clinice ale teratogenelor chimice trebuie plasata in contextul dezvoltarii defectelor embriologice la oameni. Defectele pot fi de cauze genetice, de mediu sau cauze necunoscute. Aproximativ 25% dintre acestea sunt cunoscute a fi de origine genetica. Aproximativ 65% dintre defecte sunt de etiologie necunoscuta si reflecta probabil implicatia factorilor de mediu si genetici.

Riscul de malformatie dupa expunerea la un medicament trebuie comparat cu rata de aparitie a defectelor in populatia generala: 3%. O malformatie majora este cea incompatibila cu viata, cum este anencefalia sau cea care necesita o interventie chirurgicala majora cum este despicatura palatina si boala cardiaca congenitala. Daca sunt incluse si malformatiile minore, cum sunt degetele supranumerare rata este de 7%. Expunerea la medicamentele teratogene determina 2-3% dintre defectele congenitale.

Potential toate medicamentele folosite de catre mama in timpul sarcinii pot face rau fetusului, determinind defecte congenitale anatomice. Aproximativ toate componentele lipidice solubile traverseaza placenta. Substantele hidrosolubile traverseaza mai usor placenta daca au o greutate moleculara mica si sunt legate de o proteina in plasma.

Efectele teratogene ale medicatiei variaza. Susceptibilitatea fetusului la astfel de leziuni depinde de perioada sa de dezvoltare. Diferitele organe prezinta perioade critice diferite, iar intre ziua 15 pina la ziua 60 de dezvoltare aceasta este critica pentru majoritatea organelor. Cordul este cel mai sensibil in saptamina a treia si a patra de sarcina, in timp ce organele genitale externe sunt sensibile in saptamina opt si noua. Creierul si scheletul sunt sensibile din saptamina trei pina la sfirsitul sarcinii si in perioada neonatala.

Variabilele care afecteaza teratogeneza

Specificitatea agentului:
Unele medicamente sunt mai teratogene decit altele. Unii agenti pot fi teratogeni doar la anumite specii. De exemplu talidomida produce focomelia la primate dar nu si la rozatoare. Unele sisteme de organe sunt afectate preferential sau in functie de momentul administrarii.

Dozajul:
Desi dozele mari ale unui teratogen dovedit sunt de obicei mai daunatoare decit cele mici, acest fapt nu este intotdeauna adevarat.
In orice moment un embrion poate raspunde la un teratogen prin una din trei cai:
- la doza mica fara efect
- la doza intermediara rezultind anumite malformatii specifice de organ
- la doze mari embrionul poate fi ucis.

Ruta de administrare:
Poate fi luata in considerare deoarece unii agenti sunt teratogeni daca sunt administrati pe o anumita cale. Acest efect este legat de fenomenul de absorbtie. In plus dozele mici administrate pentru citeva zile pot produce un efect diferit fata de cantitatea totala administrata in acelasi moment. Administrarea secventiala a dozelor mici poate induce activarea sistemului enzimatic pentru a degrada teratogenul. Invers dozele mici pot distruge celulele care catabolizeaza medicamentul conducind la consecinte mai nefavorabile decit cele asteptate.

Stadiul de dezvoltare al embrionului:
Timpul de embriogeneza cind fetusul este expus la un teratogen este crucial. Pot fi identificate trei stadii de susceptibilitate:
- embrionul este relativ rezistent la insultele teratogene in primele saptamini de viata, doua saptamini la oameni
- organogeneza, procesul de diferentiere a organelor apare la majoritatea oamenilor intre saptamina 3 si 8; susceptibilitatea la teratogeni este maxima
- dupa organogeneza dezvoltarea embrionica este caracterizata de cresterea in dimensiuni a organelor, acum teratogenii afecteaza dezvoltarea in dimensiuni a organelor.

Interactiunile medicamentelor:
Administrarea simultana a doua teratogene poate produce un efect diferit decit cel prin administrarea separata.

Expunerea la medicamente a partenerului masculin:
Cercetarile se adreseaza to mai mult rolului patern la expunerea la medicamente inainte de conceptie. Unele expuneri pot altera durata, forma, performanta si productia de sperma. Aceasta observatie sugereaza ca expunerea la medicamente a partenerului masculin poate pune fetusul la risc. Studiile pe animale arata ca expunerea paterna la medicamente poate determina avort sau dezvoltarea anormala a embrionului.

Inca nu exista dovezi care sa ateste faptul ca expunerea paterna la medicamente creste direct riscul de defecte congenitale. Totusi agentii recreationali afecteaza calitatea spermei si expun indirect fetusul la substante toxice. Se pare ca consumul de alcool si droguri afecteaza capacitatea femeii de a ramine insarcinata cu acel partener.

Consumul patern de alcool poate creste riscul de defecte cardiace la nou-nascut. Intr-un studiu, fumatul tatalui a fost asociat cu defectele cardiace. Chimioterapia si radioterapia pentru cancer la tata pot creste riscul de anomalii cromozomiale la fetus. Studiile au demonstrat un numar redus de cromozomi si alterari a structurii acestora in sperma barbatilor cu cancer.
Expunerea paterna la medicamentele cu prescriptie cum sunt cele care scad colesterolul sau tensiunea arteriala nu a fost legata de riscul de defecte congenitale.

Expunerea materna la medicamente

Efectele expunerii la vitamina A:
Izotretinoinul este un teratogen uman semnificativ. Acesta este folosit in acneea chistica din nefericire si de catre femeile care nu planuiau sa ramina insarcinate. Inainte de terapie este indicata efectuarea unui test de sarcina. Riscul de anomalii structurale la fetus este de 25%, alaturi de inca 25% pentru retardul mental singur. Copilul cu malformatii are un aspect caracteristic cu anomalii ale craniului, timusului, cardiace si nervoase centrale. Acestea cuprind microotia (urechi mici), micrognatia, despicatura palatina, defecte cardiace, defecte ale timusului, anomalii ale nervului optic si retinian, hidrocefalus.
Fata de vitamina A, izotretinoinul nu este stocat in tesuturi, de aceea dupa incetarea tratamentului o eventuala sarcina nu este la risc. Administrarea topica nu a fost asociata cu risc teratogen. Etretinatul are risc similar izotretinoinului.
Nu exista date asupra teratogenicitatii vitaminei A ca atare.

Efectele expunerii la antineoplazice si imunosupresante (terapia in cancer):
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic si un teratogen uman. Acesta mai este folosit si in terapia antireumatismala. Determina avort spontan.
Azatioprina a fost folosita de catre pacientii cu transplante renale sau lupus eritematos sistemic. Determina leucopenie, greutate mica gestationala.
Ciclosporina nu a dovedit risc crescut de anomalii la fetusii expusi in utero. O rata ridicata a prematuritatii si retardului de crestere au fost raportate. Poate determina imunodeficienta.
Ciclofosfamida determina malformatii si greutate mica la nastere.
Cind terapia anticanceroasa este efectuata in timpul embriogenezei exista o rata ridicata de avort spontan si defecte congenitale majore. In evolutia sarcinii exista risc de moarte intrauterina, retard de crestere si mielosupresie la copil.

Expunerea la anticonvulsivante: fenitoina, acidul valproic si carbamazepina
Femeile cu epilepsie care folosesc anticonvulsivante in timpul sarcinii au aproximativ risc dublu fata de populatia generala pentru malformatii. Riscul pentru malformatii majore este de 5%, mai ales despicatura palatina si boala cardiaca congenitala. Acidul valproic si carbamazepina au fiecare risc 1% de defecte ale tubului neural. In plus, copiii femeilor cu epilepsie prezinta risc de 3% de a dezvolta boala.
O cauza posibila a anomaliilor la femeile epileptice care folosest anticonvulsivante cuprind o predispozitie genetica pentru epilepsie si malformatii. Diferentele genetice in metabolismul medicamentelor si deficitele induse de catre acestea cum sunt nivelul scazut de folat reprezinta o cauza. Fenitoina scade absorbtia de folat.
Sindromul de hidatoina fetala consta din microcefalie, deficit de crestere, retard mental si caracteristici dismorfice craniofaciale, cardiovasculare si malformatii digitale.

Expunerea la antiepileptice:
Lamotrigina determina malformatii congenitale. Aceasta scade nivelul embrionic de folat. Studiul pe animale arata o asociere crescuta cu malformatiile. Studiile umane limitate nu indica un risc major pentru malformatii congenitale sau avort dupa primul trimestru de expunere la lamotrigina.

Expunerea la anticoagulante:
Warfarina a fost asociata cu condroplazia punctata. Acest sindrom care apare la aproximativ 5% dintre sarcinile expuse cuprinde hipoplazia nazala, anomalii oftalomogice cu atrofia optica bilaterala si retard mental. Anomaliile oftalmologice si retardul mental pot apare si la administrarea dupa trimestrul intii. Hemoragia fetala si materna sunt de asemenea raportate la femeile insarcinate cu administrare de warfarina, desi incidenta poate fi scazuta prin controlul atent al timpului de protrombina.
Heparina nu poate traversa placenta deoarece are o molecula mare si este anticoagulantul de electie in sarcina.

Expunerea la tranchilizante:
Exista rapoarte ale posibilei teratogenicitati ale diferitelor tranchilizante, incluzind meprobamatul si clordiazepoxid. Raportul risc beneficiu nu justifica folosirea benzodiazepinelor in sarcina. S-a raportat un sindrom benzodiazepinic fetal la unii copii.

Expunerea la antidepresive:
Femeile care intrerup antidepresivele datorita sarcinii prezinta o rata de recadere a depresiei de 68%. Imipramina a fost primul antidepresiv acuzat de defecte cardiace, dar prea putini pacienti au fost studiati. Amitriptilina este mai larg folosita. Desi rapoarte ocazionale asociaza administrarea acesteia cu defectele congenitale, cele mai multe studii arata siguranta folosirii. Fluoxetina nu a demonstrat efecte teratogene.

Expunerea la tetracicline:
Tetraciclinele traverseaza placenta si se leaga ferm prin chelare cu calciul in osul in dezvoltare si structurile dentare. Acest proces determina colorarea in galben a dintilor, hipoplazia smaltului dentar si inhibarea cresterii osoase fetale. Hepatotoxicitatea a fost raportata la femeile insarcinate tratate cu tetraciclina in doze mari, cu administrare intravenoasa.

Expunerea la aminoglicozide:
Streptomicina si kanamicina au fost asociate cu surditatea congenitala la copiii mamelor care au folosit aceste medicamente in timpul sarcinii. Ototoxicitatea este raportata frecvent. Nefrotoxicitatea este ridicata cind aminoglocozidele sunt combinate cu cefalosporine. Blocada neuromusculara poate fi potentiata de catre folosirea combinata a aminoglocozidelor si curariformelor.
Aminoglocozidele sunt slab absorbite dupa administrare orala si rapid excretate de rinichiul normal. Datorita ratei de excretie asociata cu filtrarea glomerulara dozajul trebuie redus in cazul unei functii renale anormale.

Expunerea la contraceptice si steroizi sexuali:
Contraceptivele orale si progestinele in primul trimestru au fost acuzate de o varietate de defecte congenitale, studiile nu au confirmat nici un risc teratogenic pentru acestea. Steroizii androgeni pot masculiniza fetusul feminin. Agentii progestationali, cel mai adesea derivatii sintetici de testosteron pot determina clitoromegalie si fuziune labiala daca sunt administrati inainte de 13 saptamini de sarcina.

Expunerea la droguri recreationale:
Fumatul a fost asociat cu o crestere de 4 ori a ratei de prematuritate. Rata de avort spontan este de doua ori crescuta fata de populatia generala. Avorturile asociate cu fumatul tind sa prezinte un procent ridicat de cariotip normal si apar tardiv in sarcina decit cele cu aberatii cromozomiale. Mortalitatea mare perinatala este atribuita riscului crescut de ruptura de placenta, placenta praevia, ruptura prematura de membrane, retard de crestere intrauterina. Riscul de complicatii la nastere creste cu numarul de tigarete fumat. Incetarea fumatului in sarcina poate reduce riscul de complicatii si mortalitate perinatala, mai ales la femeile cu comorbiditati.
Exista asocieri si intre sindromul de deces acut al nou-nascutului si boli respiratorii in cadrul fumatului.

Fumul de tigara contine nicotina, monoxid de carbon si alti compusi toxici. Desi nicotina determina dependenta, alte chimicale contribuie la evolutia nefavorabila din sarcina: dioxidul de carbon scade aportul de oxigen fetal iar nicotina scade fluxul de singe uterin.

Consumul de alcool determina aparitia unui sindrom de alcoolism fetal care cuprinde:
- retard de crestere inainte sau dupa nastere
- anomalii faciale (fante palpebrale mici, sant nazolabial absent, pliuri epicantice, nas turtit, nas scurt, buza superioara subtire, urechi neparalele, mediofata nedezvoltata)
- disfunctia sistemului nervos central (microcefalie, grade variate de retard mental, ADHD).