Infecțiile cu Candida - noutăți privind tratamentul

Deși medicina a evoluat foarte mult în ultimii ani, sunt încă multe domenii ale acesteia care întâmpină dificultăți. Așa este și cazul infecțiilor fungice a căror incidență a crescut foarte mult în ultimii ani.

Această situație a fost determinată de creșterea rezistenței antimicrobiene și de numărul mic de tratamente antifungice eficiente. De asemenea, folosirea de proteze, de catetere, creșterea afecțiunilor endocrine, boli precum xerostomia au dus la o creștere a incidenței infecțiilor fungice. (1)

Infecțiile cu Candida

Candida se găsește în mod normal pe piele, mucoasa bucală, tractul intestinal și zona genitală, fără să provoace afecțiuni. Infecția se produce atunci când apar dezechilibre (tratamente cu antibiotice, prezența altor afecțiuni, sistem imun slăbit). Speciile de Candida provoacă infecții, de la nivelul pielii și mucoaselor și până la cele mai profunde țesuturi. (2)

Infecțiile candidozice pot fi localizate la nivelul pielii, vaginului, organului sexual masculin, la nivelul cavității bucale, gâtului, sistemului digestiv și chiar la nivel sistemic. Cazurile cele mai rare, dar și mai grave, pot afecta sângele, membrana mușchiului inimii (endocardul) sau membranele din jurul creierului (meningele).

Tratamentele actuale

Cele mai folosite și eficiente tratamente folosite în prezent pentru infecțiile cu Candida sunt agenții antifungici precum amfotericin b, nistatin, clotrimazol, miconazol, ketonazol, foconazol, itraconazol, caspofungină, flucitozină, precum și combinații ale acestora, în funcție de zona infectată, de gravitatea afecțiunii și de alte boli pe care le are pacientul.

Cea mai mare problemă actuală constă în rezistența la tratament și recurența infecției fungice. Cele mai multe infecții candidozice sunt însoțite de o creștere a biofilmului. (3) Biofilmul este o structură formată din microorganisme organizate foarte bine într-o comunitate compactă. Acesta aderă foarte intens la suprafețe și rezistă la tratamentele aplicate. Pentru ca un tratament antifungic să fie eficient, el trebuie să „spargă” în primul rând acest biofilm.

Chiar și Organizația Mondială a Sănătății recomandă evaluarea terapiilor alternative pe bază de plante, nanoparticule de argint, anticorpi, terapie fotodinamică sau cu laser pentru a diminua efectele grave ale infecției candidozice.

Studii științifice și clinice

Studiile cercetărilor din domeniul medical și al biologiei moleculare s-au focalizat pe identificarea de noi tratamente sau de asocieri medicamentoase care să fie eficiente în tratarea infecțiilor fungice date de speciile de Candida, dar să și prevină reapariția acestora: combinații de agenți antifungici, extracte naturale, uleiuri esențiale, imunoterapie, terapie fotodinamică și laser terapie.

Pornind de la cazuri individuale, ca cel de la un spital din Danemarca (4), se pot determina combinații terapeutice eficiente. Un pacient cu infecție candidozică vertebală a fost tratat, fără succes, timp de două săptămâni, cu fluconazal și caspofungină. După încă șase săptămâni de tratament cu amfotericină B lipozomală și alte două luni cu fluconazol, infecția a revenit. Abia tratamentul cu doze mari de amfotericină B combinată cu flucitozină, timp de șase luni, a dus la vindecare.

Astfel de cazuri, cu tratamente îndelungate și costisitoare, demonstrează încă o dată necesitatea dezvoltării de tratamente antifungice mai eficiente și cu rezultate stabile.

Tratarea infecțiilor fungice cu un singur medicament este din ce în ce ineficientă, deoarece Candida dezvoltă rapid rezistență la medicamente. Cercetătorii au descoperit însă ceva uimitor: specia Candida albicans dezvoltă rar rezistență la terapia efectuată cu combinații de medicamente. Iar atunci când devine rezistentă la acest tip de tratament, Candida este, totuși, mai puțin periculoasă, slăbită în acțiune. Cercetătorii au descoperit că tulpinile rezistente au fost vulnerabile la celulele imune numite macrofage - dovada în plus că unele combinații de droguri ar putea reduce la minimum rezistența la medicamente.

În același studiu realizat la Universitatea din Toronto, Cowen și colegii săi au dezvoltat și o terapie combinată pentru Candida albicans. Acest tratament inhibă o proteină din drojdie, proteina de șoc termic 90 (hsp90). Această proteină ajută fungul să se adapteze condițiilor din organismal infectat. Cercetătorii din Toronto au descoperit că proteina hsp90 din drojdie conține un sit mai mare prin care medicamentele se pot lega la ea, față de proteina umană similară. Astfel, prin creșterea dimensiunii moleculelor medicamentelor, ei au elaborat o terapie nouă care vizează hsp90 numai în drojdie. Se speră că, în curând, acest nou tratament va fi testat și pe subiecți umani. (5)

Un studiu recent, publicat în 2015, a evidențiat că tratarea candidozei vaginale, în mod combinat, cu azoli și probiotice locale, a mărit eficiența tratamentului și a redus recurența infecției. Femeile au fost tratate cu 150 mg de fluconazol și ovule de fenticonazol (600 mg) și începând cu a cincea zi de tratament, cu un probiotic local care conține bacteriile probiotice Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus, Streptococcus thermophilus și L. delbrueckii subsp. Bulgaricus. (6)

Un alt studiu, publicat în decembrie 2014, a revelat activitatea sinergică a magnolului și a fluconazolului. Magnololul este un compus organic de tip lignan extras din Magnolia officinalis sau din M. grandiflora. Acesta a acționat în mod sinergic cu azolii (tratament uzual) împotriva Candida albicans, el acționează ca un substrat Cdr1p și ca un inhibitor al biosintezei ergosterolului din celula fungică. (7)

Studiul realizat în cadrul Universității Leuven din Belgia a evaluat diverși compuși care să intensifice activitatea miconazolului împotriva biofilmelor de Candida albicans. Acțiunea sinergică a fost intensă în cazul artesunatului (medicament pentru malarie) și a omologilor structurali ai acestuia. Între artesunate și fluconazol, caspofungina, sau amfotericina B, nu s-a constat nici un efect sinergic. Rezultatele obținute au evidențiat că artesunatul potențează activitatea antibiofilm a miconazolului, recomandând combinația constând din miconazol și artesunate pentru tratarea infecțiilor cu Candida albicans. (8)

Agenți antifungici noi și metode noi de tratament

Infecții micotice greu de tratat sunt și keratitele fungice. Ele sunt cauza principală a distrugerii ocular. De multe ori se pune diagnosticul greșit de keratită bacteriană, ceea ce face ca tratamentul administrat să fie inadecvat. S-au testat în cazul acestor infecții fungice peptide antimicrobiene sintetice cu un spectru larg de acțiune. La nivelul membranelor celulare există peptide mici, de maximum 50 de aminoacizi, policationice (preponderent aminoacizii lizină și arginină) care prezintă activitate antimicrobiană.

Copiind aceste caracteristici, peptidele sintetice IKIK și IRIK au activități antimicrobiene excelente împotriva diferitelor microorganisme, cum sunt bacteriile Staphylococcus epidermidis Gram-pozitive și Staphylococcus aureus, germenii gram-negativi Escherichia coli și Pseudomonas aeruginosa și fungul Candida albicans. Soluțiile de uz topic ale acestor peptide sunt sigure și la fel de eficace cum este și tratamentul clinic cu amfotericină B. Însă amfotericina este mai instabilă și mai costisitoare. După mai multe teste viitoare, aceste peptide ar putea fi folosite pentru tratamentul keratitei fungice. (9)

Pe lângă descoperirea de noi agenți antifungici, s-au căutat și metode noi de administrare a tratamentelor clasice. În acest sens, un grup de cercetători a căutat soluții pentru a crește eficiența nistatinului în tratarea infecțiilor fungice la nivelul mucoasei bucale. Nistatinul se absoarbe prin piele, membrane sau mucoase, într-o proporție foartemică , astfel încât acțiunea sa este redusă mult. O metodă inovativă este de a folosi micro și nanoparticulele de alginat cu nistatină încorporată, introduse în pasta de dinți. Prin administrarea nistatinului în această formă, eliberarea substanței active s-a făcut mai lent și efectul inhibitor asupra Candida albicans a fost mai intens. Metoda are aplicare directă în candidoza orală, dar studiile viitoare se pot axa și pe infecțiile cutanate. (10)

Speciile de Candida sunt deosebit de rezistente și datorită biofilmului format pe suprafața infectată. S-au efectuat cercetări în acest sens, căutându-se un tratament care să acționeze asupra acestui biofilm. Într-un astfel de studiu s-a folosit ceriu, un element chimic din grupa lantanidelor, împotriva speciilor de Candida. S-a constatat că azotatul de ceriu a prevenit formarea biofilmului atât in vitro cât și in vivo. De asemenea, la concentrații mari, azotatul de ceriu a dezorganizat și a distrus biofilmele deja formate. Această descoperire poate avea aplicații clinice directe, în special în cazul folosirii de catetere și alte dispozitive medicale susceptibile de a provoca infecții fungice. (11)

Tot în cadrul cercetării și testării de noi agenți antifungici s-au evaluat diferiți derivați sintetici de sulfonă. Sulfon bromodiclorometil-4-clor-3-nitrofenilul (denumit compus 6), sulfon diclormetil-4-clor-3-nitrofenilul (denumit compus 7) și sulfon clorodibromometil-4-hidrazino-3-nitrofenilul (numit compus 11) au fost evaluate pentru capacitatea lor de a inhiba creșterea celulelor fungice și aderența lor la celulele epiteliale infectate. Compusul 11 a afectat semnificativ aderența la epiteliu, precum și formarea de filamente fungice, ceea ce ar putea constitui precursorul unui viitor tratament antifungic. (12)

Mai multe studii au vizat un medicament triazolic nou - Orphan (13) - util în tratamentul bolilor fungice sistemice. Sulfatul de isavuconazol este un triazol solubil în apă, creat pentru tratarea afecțiunilor fungice sistemice grave. Partea sa activă este un inhibitor al biosintezei ergosterolului, fapt care determină atât întreruperea membranei fungice, cât și a funcției acesteia. Este indicat pentru tratamentul aspergilozei, candidozei și mucormicozei, precum și a altor infecții fungice rare. În iulie 2014 a fost aprobat de Comisia Europeană și apoi și de FDA pentru tratamentul aspergilozei și candidozei invazive. (14)

Cele mai noi descoperiri tehnologice în domeniul medical au dus și la dezvoltarea de noi metode terapeutice. În acest sens, terapia fotodinamică constă în asocierea tratamentului cu substanțe chimice (medicamente) cu diverse tipuri de raze luminoase. A fost efectuat un astfel de studiu despre terapia fotodinamică cu o substanță medicamentoasă care să acționeze eficient asupra biofilmului de Candida albicans. Utilizarea terapiei fotodinamice antimicrobiene (APDT), ca o nouă abordare în tratamentul infecțiilor localizate cu Candida este un domeniu în curs de dezvoltare și deosebit de promițător. În studiul citat s-au folosit 2 fotosensibilizatori, derivați de benzo[a]fenoxazină. Rezultatele obținute au fost bune, evidențiind potențialul acestui nou tip de terapie. (15)

Endocardita infecțioasă este o afecțiune care pune viața în pericol, prezentând o morbiditate și mortalitate ridicată. Tratamentele actuale constau în administrarea de antibiotice pe cale intravenoasă sau intervenție chirurgicală și implică o spitalizare de lungă durată și costisitoare. Studiul, realizat pe copii cu endocardită infecțioasă, și-a propus să evalueze posibilitatea ca un activator tisular recombinant de plasminogen (plasminogenul este o glicoproteină implicată în procesul de dizolvare a trombusului intravascular) să poată facilita resorbirea mai rapidă a vegetațiilor și obținerea clearance-ului pe hemoculturi pozitive, și, prin urmare, să reducă morbiditatea și mortalitatea. După tratament, 97% dintre pacienți au avut rezultate pozitive foarte rapid, în câteva ore sau zile. Mai sunt necesare studii suplimentare pentru a valida acest tratament adjuvant, dar cu rezultate promițătoare. (16)