O pastilă pentru diabet ar putea reduce cicatrizarea hepatică (studiu clinic)

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric publicat în jurnalul The BMJ și desfășurat în China a evaluat eficacitatea și siguranța dapagliflozinului în tratamentul pacienților cu steatohepatită asociată disfuncției metabolice (MASH), diagnosticată prin biopsie. Studiul DEAN este primul care oferă dovezi de înaltă calitate privind efectele histologice ale unui inhibitor SGLT2 în această populație specifică de pacienți.

MASH, cunoscut anterior sub denumirea de steatohepatită non-alcoolică (NASH), este o boală hepatică progresivă, marcată de steatoză, inflamație lobulară și balonizare hepatocelulară, cu o evoluție mai rapidă spre fibroză comparativ cu boala hepatică steatotică asociată disfuncției metabolice (MASLD). Aceasta afectează peste 5% din populația adultă și peste 30% dintre persoanele cu diabet de tip 2 sau obezitate. În lipsa tratamentului, aproximativ 25% dintre pacienți progresează spre ciroză, cu risc crescut de complicații hepatice și cardiovasculare.

Deși terapiile precum pioglitazona sau agoniștii GLP-1 și GIP au arătat beneficii, doar resmetirom a fost recent aprobat (în 2024) în SUA pentru tratamentul MASH. Inhibitorii SGLT2, folosiți deja în diabet, insuficiență cardiacă și boală cronică de rinichi, au proprietăți antiinflamatorii și antifibrotice, dar până acum nu existau dovezi din studii histologice pe pacienți cu MASH diagnosticat prin biopsie.

Despre studiu

Studiul DEAN a inclus 154 de participanți adulți cu MASH non-cirotic, diagnosticat prin biopsie hepatică recentă. Criteriul principal de includere a fost un scor NAS (Non-alcoholic fatty liver disease Activity Score) ≥4, cu minimum 1 punct pentru fiecare subcomponentă: steatoză, inflamație și balonizare.

Participanții au fost randomizați 1:1 pentru a primi dapagliflozin 10 mg zilnic sau placebo, timp de 48 de săptămâni. Ambele grupuri au participat la sesiuni educaționale privind stilul de viață. Evaluările au inclus biopsii hepatice la început și la final, măsurători FibroScan, analize biochimice și parametri metabolici.

Rezultate

Rezultatul primar

Îmbunătățirea MASH fără agravarea fibrozei a fost atinsă de:

• 53% dintre pacienții din grupul dapagliflozin
• 30% dintre cei din grupul placebo
• Risc relativ (RR): 1,73; IC 95%: 1,16–2,58; P=0,006

End-pointuri secundare confirmatorii

Rezoluția MASH fără agravarea fibrozei: 23% cu dapagliflozin vs. 8% placebo (RR: 2,91; P=0,01) Îmbunătățirea fibrozei fără agravarea MASH: 45% cu dapagliflozin vs. 20% placebo (RR: 2,25; P=0,001)
Rezultatele au fost coerente în analiza per protocol, analiza cu imputări multiple și în subgrupurile cu fibroză F2–F3, respectiv diabet sau fără.

Parametrii histologici

Dapagliflozin a dus la scăderi semnificative ale scorurilor de steatoză, inflamație și balonizare, precum și ale gradului de fibroză. Doar 5% din pacienții tratați cu dapagliflozin au avut agravarea fibrozei, comparativ cu 22% în grupul placebo.

În plus, 21% dintre pacienții din grupul activ au avut atât rezoluție MASH, cât și îmbunătățirea fibrozei, față de 1% în grupul placebo.

Parametrii metabolici

La 48 de săptămâni, tratamentul cu dapagliflozin a determinat:

• Scădere în greutate corporală, circumferință abdominală și grăsime viscerală (evaluată prin CT)
• Reduceri ale steatozei hepatice și rigidității (FibroScan)
• Îmbunătățiri ale glicemiei, HbA1c, rezistenței la insulină și profilului lipidic
• Beneficii similare atât la pacienții cu, cât și fără diabet

Analiza de mediere a arătat că pierderea în greutate a contribuit major la îmbunătățirea MASH, dar nu a explicat complet regresia fibrozei.

Siguranță

Evenimentele adverse au fost ușoare și comparabile între grupuri:

• 56% în grupul dapagliflozin vs. 64% placebo
• Cele mai frecvente: infecții respiratorii, insomnie, gută
• Doar 1 participant a întrerupt tratamentul cu dapagliflozin din cauza reacțiilor adverse
• Nu au fost raportate evenimente cardiovasculare majore, cazuri de cancer sau decese

Concluzii

Acest prim studiu randomizat controlat pe pacienți cu MASH confirmat prin biopsie arată că dapagliflozin, administrat timp de 48 de săptămâni, determină:

• Îmbunătățirea steatohepatitei fără agravarea fibrozei
• Rezoluția completă a MASH la unii pacienți
• Regresia fibrozei hepatice, chiar și independent de pierderea în greutate

Profilul de siguranță este favorabil, iar beneficiile metabolice adiacente (diabet, dislipidemie, obezitate) întăresc utilitatea sa în această populație de pacienți.

Implicații clinice

Rezultatele susțin includerea dapagliflozinului în opțiunile terapeutice pentru pacienții cu MASH și fibroză hepatică, în special cei cu comorbidități metabolice, unde tratamentul are efecte sinergice. Sunt necesare însă studii de durată mai lungă, cu populații mai diverse, pentru a confirma reducerea riscului de ciroză și complicații hepatice severe.