Probioticele ar putea reprezenta cheia următorului progres în sănătatea mintală

Anxietatea este o reacție adaptativă normală la stres, însă poate evolua în tulburări anxioase persistente, legate de hiperactivarea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) și de modificări în circuitul neuronal care implică amigdala bazolaterală (BLA). Totuși, mecanismele prin care microbiota intestinală participă la aceste procese nu sunt pe deplin înțelese. Studiile anterioare au arătat că șoarecii crescuți în condiții fără germeni (germ-free, GF) pot manifesta răspunsuri de stres și anxietate mai mari decât șoarecii crescuți în condiții obișnuite (specific pathogen free, SPF). Oamenii de știință de la Duke-NUS Medical School și de la National Neuroscience Institute și-au propus:

• Să investigheze comportamentele anxioase la șoareci C57BL/6J GF (un model folosit frecvent în genetică),
• Să evalueze excitabilitatea neuronală în BLA,
• Să testeze ipoteza că introduserea de microbi (convenționalizare) sau administrarea de indol (metabolit microbian) pot restabili comportamentul normal și proprietățile neuronale la șoarecii GF.

Rezultate

Șoarecii GF manifestă comportament de anxietate crescută

- În testul Câmp deschis, șoarecii GF s-au deplasat mai puțin (adică distanță totală mai mică) față de cei SPF, indicând un comportament anxios.
- În Labirint zero ridicat, GF au petrecut mai puțin timp în brațele deschise și au avut mai puține tranziții între brațele închise, sugerând o anxietate crescută comparativ cu SPF.

BLA este hiperactivă la șoarecii GF

- După expunerea la Labirint zero ridicat, șoarecii GF au prezentat o creștere semnificativă a numărului de neuroni c-Fos-pozitivi în amigdala basolaterală (BLA), dar nu și în amigdala centrală (CeA).
- Aceasta indică un răspuns neuronal accentuat în BLA la șoarecii GF, asociat cu comportamentul anxios.

Neuronii BLA ai șoarecilor GF sunt hiperexcitabili

- Electrofiziologie: Neuronii BLA de la GF au produs mai multe potențiale de acțiune la injecții de curent, indicând excitabilitate sporită.
- Înregistrările de curent (sEPSC) au arătat o frecvență mai mare a EPSC-urilor spontane la GF, sugerând creșterea activității rețelei neuronale.
- Canalele SK (conductanță mică K+) au rol esențial în reglarea mediului după hiperpolarizare (mAHP); la GF, mAHP s-a dovedit a fi redus. Aplicarea 1-EBIO (activator SK) a restaurat excitabilitatea la nivel normal.

Restaurarea (convenționalizarea) microbiotei normalizează comportamentul și excitabilitatea BLA

- Re-introducerea de microbi (convenționalizare) la GF a dus la scăderea comportamentului anxios și reducerea numărului de neuroni c-Fos-pozitivi în BLA.
- De asemenea, a normalizat excitabilitatea neuronală și a crescut amplitudinea mAHP, sugerând restabilirea funcției canalelor SK.

Suplimentarea cu indol, un metabolit microbian, inversează efectele anxietății și hiperexcitabilității

- Indolul, un produs de degradare a triptofanului de către bacteriile intestinale, este redus la șoarecii GF.
- Administrarea cronică de indol șoarecilor GF a ameliorat comportamentele anxioase (au stat mai mult în zonele deschise din câmp deschis și labirint) și a scăzut hiperexcitabilitatea BLA.
- La nivel neuronal, s-a observat o restaurare a mAHP și, implicit, a canalelor SK (comportament similar cu convenționalizarea).

Interpretare

• Legătura microbiotă-amigdala bazolaterală-anxietate: Studiul arată că absența microbiotei (modelul GF) duce la hiperexcitabilitatea neuronilor BLA, ceea ce se traduce printr-un comportament anxios și creșterea expresiei c-Fos în amigdala bazolaterală.
• Canalele SK și hiperexcitabilitatea neuronală: Principala deficiență electrofiziologică la GF este mAHP redus, datorat scăderii activității canalelor SK, favorizând astfel frecvențe de descărcare mai înalte.
• Rol esențial al indolului: Indolul, un metabolit cheie produs de bacterii din triptofan, poate traversa bariera hemato-encefalică și restabilește funcționarea normală a neuronilor BLA și comportamentul de anxietate. Această intervenție ar putea fi independentă de nervul vag, subliniind rolul metaboliților vs. conexiunii neuronale directe (axa intestin-creier).
• Implicarea în potențiale terapii: Rezultatele sugerează că manipularea microbiotei (prin convenționalizare, diete bogate în triptofan sau folosind alimente fortificate cu indol) ar putea fi o cale de a reduce anxietatea. În plus, strategii care țintesc activarea canalelor SK ar putea avea efecte benefice asupra hiperexcitabilității amigdalei și a comportamentelor legate de anxietate.

Concluzie

Acest studiu evidențiază că excitabilitatea crescută a neuronilor BLA la șoarecii lipsiți de microbi (GF) se corelează cu anxietate accentuată, fiind legată de canalele SK disfuncționale și de niveluri scăzute de indol. Atât reintroducerea microbiotei (convenționalizare), cât și suplimentarea cu indol restabilesc echilibrul rețelei neuronale în BLA și reduc anxietatea. Astfel, microbii intestinali și metaboliții lor (în special indolul) reprezintă un factor crucial pentru reglarea stării emoționale și a răspunsurilor comportamentale la stres. Această descoperire deschide calea spre posibile intervenții nutrițional-terapeutice în tulburările de anxietate.