Sindromul miastenic Eaton-Lambert

Sindromul miastenic Eaton-Lambert este o tulburare autoimuna rara care afecteaza canalele de calciu de pe membrana pre-sinaptica a jonctiunii neuromusculare. Inhibitia acestor canale previne eliberarea acetilcolinei din terminalul presinaptic si stimularea secundara a terminalului postsinaptic care conduce la contractia musculara. Tabloul clinic al sindromului poate fi similar cu cel al miasteniei gravis, dar exista diferente substantiale intre caracterele patogenice ale celor doua conditii.

Boala este observata de obicei la persoanele in virsta, desi adultii si copiii pot fi de asemenea afectati. Incidenta bolii este dificil de determinat datorita frecventei diminuate.

Elementul clinic major descoperit este slabiciunea progresiva ce nu implica muschii respiratori si cei ai expresiei faciale. La pacientii cu musculatura oculara si faciala afectata implicarea nu este atit de severa precum in miastenia gravis. De asemenea, fata de miastenia gravis, simptomele acestui sindrom tind sa fie mai severe dimineata si se amelioreaza cu exercitiile si stimularea nervilor.

Partile proximale ale picioarelor si bratelor sunt predominant afectate. Multi pacienti au simptome autonome precum gura uscata sau impotenta. Reflexele sunt de obicei reduse sau absente.

Sindromul poate fi decelat si ca boala solitara, dar 60% este asociat cu cancerul pulmonar cu celule mici. Alte neoplazii asociate sunt extrem de rare. Sindromul miastenic asociat cu timomul este o miastenia gravis adevarata, in care musculatura oboseste cu activitatea. Indiferent daca este solitar sau cancer dependent, sindromul este considerat a fi de origine autoimuna. Sunt detectati autoanticorpi impotriva canalelor de calciu presinaptice localizate in jonctiunea neuromusculara si responsabile de eliberarea presinaptica a acetilcolinei. Anticorpii previn deschiderea canalelor si astfel eliberarea acetilcolinei.

Diagnosticul se stabileste prin evaluare clinica si de laborator: radiografie toracica pentru a determina cancerul, anticorpii anticanale de calciu, raspunsul la stimularea repetitiva nervoasa.

Corticosteroizi, azatioprina si 3-4 diaminopiridina sunt folosite in tratamentul sindromului Eaton-Lambert cu succes limitat. In unele cazuri cu evolutie progresiva plasmafereza si imunoglobulinele intravenoase au fost incercate. Tratamentul cancerului de plamin rezolva simptomele.

Patogenie si cauze

Sindromul Eaton Lambert este o conditie rara, in care slabiciunea rezulta prin o anomalie a eliberarii acetilcolinei din jonctiunea neuromusculara. Este rezultatul unui atac autoimun impotriva canalelor de calciu voltaj dependente de pe terminalul motor nervos presinaptic. Numarul de quante eliberate de impulsul nervos este diminuat. Totusi, datorita depozitelor presinaptice de acetilcolina, stimularea repetitiva rapida sau activarea voluntara ajuta la eliberarea acestor rezerve care vor ridica potentialul de actiune si vor permite generarea unui potential de actiune muscular. Pe masura ce transmiterea neuromusculara este completa, la jonctiunile neuromusculare vecine va apare o crestere tranzitorie a puterii musculare. Neuronii parasimpatici, simpatici si enterici sunt toti afectati. Clinic acest fenomen este observant prin aparitia unui reflex tendinos anterior absent, urmat de o perioada de contractie musculara puternica.

Cancerul este prezent la debutul slabiciunii sau este descoperit mai tirziu la peste 40% dintre pacienti. Este de obicei un cancer pulmonar cu celule mici, dar poate fi asociat si cu:

• limfosarcomul
• timomul malign
• carcinomul de sin, stomac, colon, prostate, vezica, renal sau biliar.

Urmatoarele observatii clinice sugereaza etiologia autoimuna:

• sindromul este asociat frecvent cu boli autoimune cunoscute;
• prednisonul, plasmafereza si administrarea intravenoasa de gammaglobulina hiperimuna umana sunt tratamente eficiente.
• Pacientii cu sindrom Eaton-Lambert dar fara cancer au frecvent nivele ridicate de autoanticorpi organ specifici.

Semne si simptome

Simptomele debuteaza de obicei insidios, multi pacienti au simptome pentru luni sau ani inainte de diagnostic. Slabiciunea este simptomul major, cu afectarea muschilor proximali mai mult decit a celor distali, mai ales la membrele inferioare.

Pacientul tipic cu sindrom Eaton-Lambert prezinta slabiciune proximala lenta progresiva a membrelor inferioare:

• muschii fara putere pot prezenta crampe dureroase si sunt ocazional sensibili
• muschii oculari si orofaringiali pot fi usor afectati
• muschii respiratori nu sunt de obicei afectati dar cazuri cu compromitere respiratorie severa au fost raportate.

Cei mai multi pacienti au gura uscata, care precede de obicei celelalte simptome:

• multi pacienti raporteaza un gust metalic neplacut in gura
• unii pacienti au alte manifestari ale disfunctiei autonome incluzind impotenta la barbati si hipotensiune posturala.

Sindromul poate fi descoperit cind apare paralizia prelungita dupa folosirea de agenti de blocare neuromusculara in timpul chirurgiei. Exacerbarea slabiciunii a fost descrisa dupa administrarea de aminoglicozide sau fluoroquinolone, antibiotic, magneziu, blocante ale canalelor de calciu si agenti de contrast iodinati intravenosi.
Relatia dintre cancer si sindromul Eaton-Lambert:

• fumatul si virsta de debut sunt factori de risc majori pentru cancer la pacientii cu acest sindrom
• durata simptomelor este un factor de risc
• daca nu se descopera o tumora in primii doi ani de la debutul simptomelor, cancerul este neobisnuit.

Examen fizic

• slabiciunea este de obicei usoara comparabila cu acuzele pacientilor
• puterea musculara este redusa in muschii proximali ai picioarelor si bratelor producind un mers leganat si dificultate in ridicarea bratelor
• un grad de ptoza a pleoapelor sau diplopie de obicei usoara este descoperit la 25% dintre pacienti; ocazional mestecat dificil, disfagie sau dizartrie prezente
• cei mai multi pacienti au gura, ochii sau pielea uscate
• la unii pacienti puterea musculara se poate ameliora dupa exercitii fizice si sa slabeasca daca activitatea este sustinuta, acest fenomen este demonstrabil la aproximativ jumatate din pacienti
• reflexele tendinoase sunt reduse sau absente dar pot fi frecvent provocate sau crescute prin activarea muschilor adecvati sau prin lovirea repetata a tendonului
• examinarea senzoriala este normala
• tensilonul si piridostigmina pot ameliora puterea musculara dar rar asa dramatic precum in miastenia gravis.

Diagnostic

Studii de laborator

• anticorpii anti canalele de calciu au fost raportati la 75% dintre pacientii cu cancer si 90% la cei fara cancer; se gasesc si la pacientii cu miastenie gravis - 5%; sensibilitatea si specificitatea evaluarii anticorpilor sunt afectate de sursa antigenului.

Studii imagistice

Scanarea CT sau RMN a toracelui trebuie efectuate pentru a decela un cancer pulmonar. Daca aceste teste sunt negative la un pacient cu risc ridicat de a face cancer pulmonar trebuie efectuata bronhoscopia. Daca cele doua teste sunt negative si factorii de risc pentru cancer pulmonar sunt prezenti se indica efectuarea unei scanari PET. Daca toate aceste studii sunt negative, la acesti pacienti se indica supravegherea imagistica in timp.

Studiile de stimulare repetitiva nervoasa: aceste studii confirma sindromul Eaton-Lambert prin demonstrarea caracteristicelor la studiile electrodiagnostice. Potentialele de actiune compuse ale muschilor inregistrate cu electrozi de suprafata sunt de obicei mici, sub 10% din normal.

Electromiografia cu ac demonstreaza potentiale de actiune ale unitatilor motorii marcat instabile care variaza ca forma la activarea voluntara.
Bronhoscopia trebuie efectuata daca riscul pentru cancer pulmonar este substantial si studiile imagistice sunt normale.

Diagnostic diferential

• neuropatia paraneoplazica
• miozita cu corpi de incluziune
• atrofia musculara spinal
• dermatomiozita
• miastenia gravis
• poliradiculoneuropatia acuta inflamatorie si cronica.

Tratament

Tratamentul este individualizat, in functie de severitatea slabiciunii, boala de baza, speranta de viata si raspunsul la tratamentele anterioare. Cind se confirma diagnosticul de sindromul Eaton-Lambert se va cauta extensiv neoplazia asociata in torace prin scanare CT, bronhoscopie, radiografie si PET. Tratamentul initial are drept scop eliminarea neoplasmului deoarece slabiciunea frecvent cedeaza cu terapia eficienta a cancerului. La unii pacienti poate chiar sa nu mai fie nevoie de alte tratamente.

Daca nu se descopera nicio tumora, se va cauta periodic neoplazia oculta. Frecventa acestor evaluari este determinata de riscul de cancer al pacientului. Pacientii sub 50 de ani fara istoric de fumat pe termen lung au un risc diminuat al neoplaziei asociate, mai ales daca exista evidente ale bolilor autoimune asociate. Supravegherea extensiva pentru cancer la acesti pacienti poate sa nu fie necesara.

La pacientii cu cancer sindromul nu este de obicei principala grija terapeutica. Imunoterapia sindromului fara tratamentul eficient al cancerului nu produce ameliorarea slabiciunii. Imunosupresoarele folosite pot favoriza cresterea tumorii.

Terapia farmacologica

Farmacoterapia initiala a sindromului Eaton-Lambert se face cu agenti care cresc transmiterea acetilcolinei de-a lungul jonctiunii neuromusculare, fie prin cresterea eliberarii ei sau prin scaderea actiunii acetilcoliesterazelor. Tratamentul cancerului asociat scade de asemenea slabiciunea si alte simptome.

Daca aceste tratamente nu sunt eficiente si pacientul are slabiciunea relativ usoara, se va determina daca imunoterapia agresiva este justificata. Cind aceasta este garantata, se folosesc initial imunoglobuline intravenoase pentru a induce o ameliorare rapida, tranzitorie. Imunosupresantele trebuie adaugate pentru o ameliorare sustinuta.

Agentii neuromusculari

Acesti agenti produc ameliorare simptomatica a slabiciunii, simptomelor autonome sau ambele la pacientii cu sindrom Eaton-Lambert. Piridostigmina este un inhibitor al acetilcoliesterazei si nu produce ameliorare dramatic dar aduc ameliorarea slabiciunii sau a gurii uscate la unii pacienti. Este agentul preferat si trebuie administrat pentru citeva zile pina la aparitia raspunsului.

Imunosupresoarele

Prednisonul si azatioprina, cele mai frecvent folosite imunosupresoare, pot fi administrate singure sau in combinatie. Ciclosporina poate ajuta pacientii candidati pentru imunosupresie dar nu raspund bine sau nu pot lua azatioprina. Ameliorarea este observata la o luna, doua luni dupa initierea ciclosporinei, iar raspunsul maxim la 3-4 luni.

Plasmafereza

Plasmafereza produce ameliorarea la multi pacienti. Ameliorarea este temporara daca pacientul primeste si imunosupresoare. Raspunsul la plasmafereza la pacientii cu sindrom Eaton-Lambert este frecvent gradual fata de cei cu miastenie gravis. Raspunsul maximal poate necesita citeva saptamini. Sedintele repetate de plasmafereza sunt necesare pentru a mentine ameliorarea. Plasmafereza poate fi efectuata de 4-6 ori in 7-10 zile, asa cum este descris in protocoalele standard. Potentialele complicatii cuprind instabilitatea autonoma, hipercalcemia si singerarea datorita depletiei de factori de coagulare.

Terapia imunoglobulinica umana

Imunoglobulinele administrate intravenos cite 2g/kg la 2-5 zile determina de asemenea ameliorare clinica temporara semnificativa la multi pacienti. Frecventa ameliorarii ca raspuns la administrarile repetate nu a fost determinata.

Prognostic

Prognosticul este determinat de prezenta si tipul de cancer, prezenta si severitatea bolii autoimmune asociate si de severitatea si distributia slabiciunii. Pacientii cu simptome rapide si progresive au o boala mai severa. Evolutia pacientilor fara cancer este mai buna fata de cea a pacientilor cu cancer. Cind sindromul a fost simptomatic de peste doi ani si nu s-a demonstrat nici un cancer, acesta este probabil cauzat de un proces autoimun. In acest punct prognosticul este determinat de severitatea disfunctiei si de prezenta si severitatea altor boli autoimune.
Fara tratament slabiciunea si disfunctia nu variaza de obicei. Exceptie fac perioadele de exacerbare induse de bolile intercurente sau de medicatia care afecteaza transmiterea neuromusculara.

Medicamente care exacerbeaza slabiciunea in sindromul miastenic Eaton-Lambert

Medicamentele care compromit transmiterea neuromusculara exacerbeaza slabiciunea in sindrom. Agentii blocanti competitiv neuromusculari cum este tubocurarina si pancuronium au un efect exagerat si prelungit. Semnele initiale ale sindromului cuprind slabiciunea prelungita sau apneea dupa administrarea agentilor in timpul anesteziei.
Unele antibiotice, mai ales aminoglicozidele, fluoroquinolonele si eritromicina, au efecte blocante neuromusculare semnificative. Unele antiaritmice (procainamida, quinidina, quinine) si agentii de blocare beta-adrenergici agraveaza slabiciunea miastenica.
Exacerbarea miasteniei dupa administrarea unor alti agenti incluzind magneziu si agenti de contrast iodinate intravenosi a fost raportata in cazuri izolate. Daca nu este absolut necesar se va evita administrarea de medicamente cunoscute a afecta transmiterea neuromusculara.
Slabiciunea musculara este agravata cind temperatura mediului ambient creste sau cind pacientul este febril. Pacientii trebuie sa evite baile si dusurile fierbinti.