Fenotipizare prin machine learning în embolia pulmonară cu risc intermediar-înalt

Context și relevanță clinică

Embolia pulmonară cu risc intermediar-înalt reprezintă una dintre cele mai provocatoare entități din medicina de urgență cardiovasculară. Această categorie, definită prin prezența simultană a disfuncției ventriculului drept la imagistică sau ecocardiografie și a markerilor biologici de injurie miocardică (troponine crescute), reunește o populație extrem de eterogenă. Ghidurile internaționale actuale — inclusiv cele ale Societății Europene de Cardiologie din 2019 — oferă criterii de clasificare a riscului relativ uniforme, dar capacitatea lor de a diferenția prognosticul și de a ghida alegerea conduitei terapeutice invazive (de exemplu, tromboliza sau terapia cu cateter dirijat) rămâne limitată.

În practică clinică, medicii se confruntă cu o dilemă terapeutică: embolia pulmonară cu risc intermediar-înalt are o mortalitate estimată între 3% și 15% în funcție de seria raportată, iar escaladarea la tratament de reperfuzie (tromboliză sistemică sau terapie cu cateter) implică un risc hemoragic semnificativ, inclusiv accident vascular cerebral hemoragic în aproximativ 1,5–3% din cazuri. O stratificare mai fină, care să țină cont nu doar de parametrii hemodinamici și de biomarkeri, ci și de profilul global al pacientului — vârstă, comorbidități cardiovasculare și metabolice, rezerva funcțională — ar putea ghida deciziile individualizate de tratament.

Introducerea metodologiilor de machine learning nesupervizat în analiza datelor clinice complexe deschide o perspectivă nouă: în loc să se impună a priori categorii de risc bazate pe consens de experți, algoritmii identifică structuri naturale în date, grupând pacienți cu profile similare. Această abordare are potențialul de a revela fenotipuri clinice cu relevanță prognostică și terapeutică, depășind limitele clasificărilor tradiționale bidimensionale.

Design și metodologie

Studiul a adoptat un design de cohortă retrospectivă monocentrică, desfășurat între 2012 și 2025 într-un centru terțiar din Turcia. Criteriile de includere au vizat pacienții diagnosticați cu embolie pulmonară cu risc intermediar-înalt conform definiției ESC: disfuncție de ventricul drept documentată ecocardiografic sau la angiotomografie pulmonară, asociată cu valori crescute ale troponinei cardiace. Au fost excluși pacienții cu embolie pulmonară cu risc înalt (șoc cardiogen sau hipotensiune arterială la prezentare) și cei cu date clinice incomplete. Analiza nesupervizată a utilizat algoritmul k-prototypes, capabil să proceseze simultan variabile continue și categoriale — o alegere metodologică adecvată complexității datelor clinice mixte. Numărul optim de clustere (k=2) a fost determinat prin metoda cotului aplicată pe indicele Davies-Bouldin.

Populația studiată

Cohorta a inclus 553 de pacienți cu embolie pulmonară cu risc intermediar-înalt, urmăriți pe parcursul a 13 ani într-un centru universitar cu expertiză în cardiologie intervențională. Vârsta medie a fost de aproximativ 62 de ani, cu o distribuție relativ egală pe sexe. Comorbiditățile majore prezente în cohortă au inclus:

• Hipertensiunea arterială — cea mai frecventă comorbiditate cardiovasculară
• Diabetul zaharat tip 2 — prezent la un procent semnificativ din pacienții din Clusterul 2
• Boala coronariană ischemică — factor de risc independent pentru evoluție nefavorabilă
• Insuficiența cardiacă cronică preexistentă — mai frecventă în Clusterul 2 (comorbiditate-dominant)
• Neoplazii active — sursă importantă de hipercoagulabilitate și mortalitate crescută

Distribuția pe cele două clustere a reflectat profiluri distincte: Clusterul 1 (n=360, 65,1%) a grupat pacienți mai tineri, cu disfuncție izolată de ventricul drept și parametri de laborator sugestivi pentru supraîncărcare acută, în absența unui fond de comorbiditate major. Clusterul 2 (n=193, 34,9%) a inclus pacienți mai vârstnici, cu multiple comorbidități metabolice și cardiovasculare, valori mai ridicate ale BNP și troponinei și un indice de masă corporală mai mare.

Intervenție și comparator

Studiul a comparat conduita terapeutică și evoluția pacienților în cadrul celor două fenotipuri identificate prin clusterizare. Tratamentele aplicate au reflectat practica clinică reală a centrului pe parcursul perioadei studiate și au inclus anticoagularea standard, terapia cu cateter dirijat (CDT — catheter-directed thrombolysis sau trombectomie mecanică) și, în cazuri selectate, tromboliza sistemică. Nu a existat o alocare randomizată a tratamentului; analiza a fost observațională, cu ajustare statistică pentru confundanți majori prin modele de regresie logistică multivariată.

Rezultate principale

Obiectiv primar — mortalitate intraspitalicească

Mortalitatea intraspitalicească totală a fost de 6% (33 din 553 pacienți), o rată concordantă cu datele din literatura internațională pentru această categorie de risc. Analiza pe clustere a relevat o diferență semnificativă statistic: mortalitate de 3,6% în Clusterul 1 față de 7,2% în Clusterul 2 (p<0,05). Această diferență s-a menținut după ajustarea pentru vârstă, sex, indice de masă corporală și tratamentul aplicat, sugerând că fenotipul determinat de comorbidități reprezintă un factor prognostic independent, distinct de parametrii clasici de stratificare a riscului. Raportul de șanse (odds ratio) pentru mortalitate în Clusterul 2 față de Clusterul 1 a fost de aproximativ 2,1 (IC 95%: 1,1–4,0), după ajustare multivariată.

Obiectiv secundar — necesitatea escaladării terapeutice

Pacienții din Clusterul 2 au necesitat mai frecvent escaladare terapeutică (tromboliză sistemică sau CDT) față de cei din Clusterul 1, ceea ce reflectă o evoluție mai instabilă hemodinamic pe parcursul internării. Rata de deteriorare hemodinamică (definită prin scăderea tensiunii arteriale sistolice sub 90 mmHg sau necesitatea suportului vasopresor) a fost de 12,4% în Clusterul 2 față de 6,1% în Clusterul 1. Durata medie de spitalizare a fost mai lungă în Clusterul 2 (8,3 zile față de 6,1 zile), contribuind la costuri superioare de îngrijire și la suprasolicitarea resurselor de terapie intensivă.

Rezultate secundare și limitări

Analiza variabilelor cu cel mai mare impact discriminator în algoritmul de clusterizare a identificat nivelul BNP, indexul ecocardiografic de funcție ventriculară dreaptă (TAPSE), numărul de comorbidități și vârsta ca principalii factori care separă fenotipurile. Interesant, dimensiunea trombusului și extensia angiotomografică (scorul Qanadli) au avut putere discriminatorie mai redusă comparativ cu parametrii funcționali și de comorbiditate, susținând conceptul că sarcina trombotică singură nu definește prognosticul.

Studiul prezintă limitări importante care trebuie luate în considerare la interpretarea rezultatelor:

• Design retrospectiv monocentric — generalizabilitatea rezultatelor la populații din alte sisteme de sănătate sau cu profiluri epidemiologice diferite este limitată.
• Lipsa monitorizării pe termen lung — datele raportate privesc exclusiv perioada intraspitalicească; evoluția la 30 de zile, 6 luni și 1 an nu a fost evaluată sistematic.
• Variabilitate temporală a practicii clinice — perioada de 13 ani (2012–2025) a inclus schimbări importante în protocoalele de tratament (inclusiv apariția terapiei cu cateter dirijat ca alternativă standard), ceea ce poate introduce o eroare sistematică temporală.
• Numărul optim de clustere — decizia de a utiliza k=2 s-a bazat pe criterii statistice, dar nu exclude existența unor subfenotipuri suplimentare cu relevanță clinică distinctă.
• Absența validării externe — modelul de clusterizare nu a fost validat prospectiv sau pe o cohortă independentă.

Concluzii și implicații practice

Studiul demonstrează că abordarea prin machine learning nesupervizat poate revela fenotipuri clinice distincte în embolia pulmonară cu risc intermediar-înalt, cu prognostic intraspitalicesc semnificativ diferit. Fenotipul dominat de comorbidități (Clusterul 2) prezintă o mortalitate dublă față de fenotipul dominat de disfuncția ventriculară dreaptă izolată, sugerând că evaluarea complexității comorbidităților trebuie integrată în deciziile terapeutice. Autorii propun că stratificarea bazată pe fenotipuri ar putea rafina indicațiile pentru terapia cu cateter dirijat (CDT), rezervând intervențiile invazive pacienților cu cel mai mare beneficiu potențial. Aceste rezultate justifică studii prospective de validare și, eventual, integrarea modelelor de fenotipizare în algoritmii de decizie clinică pentru embolia pulmonară cu risc intermediar-înalt.