Riscul poligenic prezice progresia plăcii coronariene pe termen lung

Context și relevanță clinică

Riscul genomic de boală coronariană, măsurat prin scoruri de risc poligenic, a apărut ca un potențial instrument clinic pentru identificarea pacienților care ar putea trece neobservați mai devreme în viață. Aproximativ 40-60% din riscul de boală coronariană este atribuit eredității și este determinat de numeroase variante genetice răspândite în întregul genom, fiecare aducând o creștere sau o scădere minimă a riscului. Un scor de risc poligenic rezumă într-o singură valoare numărul total de variante genetice și riscul asociat acestora pentru un individ.

Deși paradigmele clasice de prevenție cardiovasculară s-au concentrat pe factori de risc clinici cu impact relativ mare, precum hipercolesterolemia sau hipertensiunea, mai multe studii au arătat că includerea scorului poligenic îmbunătățește performanța calculatoarelor de risc și precizia stratificării. Deoarece informația din ADN este prezentă încă de la naștere și reprezintă expunerea pe întreaga viață, scorul poligenic ar putea cuantifica riscul înainte de apariția factorilor de risc clinici. Analizele post-hoc ale studiilor clinice au arătat, de asemenea, că persoanele cu scor poligenic ridicat obțin un beneficiu disproporționat de mare din terapia hipolipemiantă.

Tomografia computerizată coronariană permite cuantificarea și caracterizarea de înaltă rezoluție a plăcii. Volumul procentual de aterom, prezența caracteristicilor de placă cu risc înalt și progresia plăcii în timp au fost toate asociate cu rezultate cardiovasculare. Nu se înțelege însă pe deplin cum este modificată povara plăcii coronariene de fondul genetic al unui individ. Mai multe studii transversale au arătat că pacienții cu scor poligenic ridicat au o povară mai mare a plăcii, însă relația longitudinală dintre scorul poligenic și progresia plăcii pe termen lung și caracteristicile plăcii cu risc înalt nu fusese încă elucidată.

Design și metodologie

Studiul prospectiv a fost realizat pe o cohortă de pacienți care au efectuat o tomografie computerizată coronariană inițială pentru suspiciune de boală coronariană stabilă între 2008 și 2014 la Amsterdam University Medical Centers. La momentul imagisticii inițiale, pacienții nu aveau antecedente de boală coronariană. Conform protocolului de cercetare, ei au fost invitați la o nouă examinare după 10 ani, indiferent de simptome sau de istoric. Dintre cei 539 de pacienți cu imagistică inițială, 299 au efectuat examinarea de control, iar 288 au consimțit la analiza ADN și au avut o probă de plasmă disponibilă.

ADN-ul a fost genotipat folosind o platformă comercială personalizată, iar un scor de risc poligenic multietnic recent publicat, alcătuit din 1,2 milioane de variante comune de ADN, a fost calculat la toți participanții. Scorul poligenic a fost clasificat în trei categorii:

• scor scăzut — prima cincime a distribuției;
• scor intermediar — a doua până la a patra cincime;
• scor înalt — ultima cincime (peste percentila 80).

Imaginile au fost analizate cu o soluție software bazată pe inteligență artificială pentru cuantificarea aterosclerozei. Volumul plăcii a fost normalizat la volumul vasului, exprimat ca volum procentual de aterom, volum procentual de placă necalcificată și volum procentual de placă calcificată. Remodelarea pozitivă a fost definită ca un raport de cel puțin 1,1 între diametrul leziunii și diametrul de referință, iar placa cu risc înalt a fost definită prin prezența simultană a plăcii necalcificate cu densitate scăzută și a remodelării pozitive.

Populația studiată și endpointurile

Cei 288 de subiecți aveau o vârstă medie la momentul inițial de 58 ± 7 ani, iar 174 (60%) erau bărbați. Etnia a fost predominant europeană albă (252 de pacienți; 87,5%). Motivele trimiterii pentru imagistica inițială au fost angina tipică (32%), angina atipică (37%) și durerea toracică nespecifică (31%). La momentul inițial, volumul median procentual de aterom a fost de 4,9%, corespunzând unui volum total de placă de 126,3 mm cubi.

Rezultatele principale au fost definite drept modificarea absolută a volumului procentual de aterom și a volumului procentual de placă necalcificată. Rezultatele secundare au inclus modificarea volumului de placă calcificată, prezența plăcii cu densitate scăzută și a plăcii cu risc înalt. În plus, un rezultat compozit de evenimente cardiovasculare majore — infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal și revascularizare coronariană — a fost folosit pentru a investiga relația dintre scorul poligenic, volumul de aterom și aceste evenimente.

Rezultate principale

Asocierea cu povara plăcii la momentul inițial

La momentul inițial, scorul poligenic s-a asociat cu volumele plăcii coronariene. Pacienții cu scor înalt aveau un volum procentual de aterom de peste 5 ori mai mare comparativ cu cei cu scor scăzut (10,4% față de 1,9%). Volumul procentual de placă necalcificată a fost de asemenea mai mare la cei cu scor înalt (6,4% față de 1,7%), la fel ca volumul de placă calcificată (2,8% față de 0,1%, aproape neglijabil la pacienții cu scor scăzut). După ajustarea pentru vârstă, sex, ascendență genetică și factorii de risc clasici, fiecare creștere cu o deviație standard a scorului poligenic s-a asociat cu un volum procentual de aterom cu 0,97% mai mare și un volum de placă calcificată cu 0,55% mai mare.

Progresia plăcii pe termen lung

Intervalul median dintre imagistica inițială și cea de control a fost de 10,2 ani. Pacienții cu scor poligenic înalt au prezentat cea mai mare progresie a volumului procentual de aterom — 5,05% — față de 1,28% la cei cu scor scăzut. Scorul poligenic a rămas puternic asociat cu ritmul de progresie a plăcii după ajustarea pentru vârstă, sex, ascendență genetică, factorii de risc clasici și volumul plăcii la momentul inițial. Fiecare creștere cu o deviație standard a scorului s-a asociat cu o creștere de 0,69% a volumului procentual de aterom, iar comparativ cu pacienții cu scor scăzut, cei cu scor înalt au avut o progresie cu 2,75% mai mare. Progresia accelerată s-a observat atât pentru placa calcificată, cât și pentru cea necalcificată. În schimb, scorul poligenic a fost invers asociat cu regresia plăcii necalcificate.

Valoarea predictivă suplimentară

Pentru predicția progresiei volumului de aterom peste mediană, modelul cu factori de risc clasici a atins o arie sub curbă de 0,74. După adăugarea volumului inițial de aterom, aria a crescut la 0,83, iar după adăugarea scorului poligenic a urcat la 0,86, demonstrând valoarea discriminatorie suplimentară a informației genetice.

Placa cu risc înalt și evenimentele cardiovasculare

Pacienții cu scor poligenic înalt și intermediar au avut un risc mai mare, atât la momentul inițial, cât și la control, de a prezenta placă cu risc înalt. După ajustare, fiecare creștere cu o deviație standard a scorului a determinat o șansă de 1,41 ori mai mare de placă cu risc înalt la momentul inițial și de 1,69 ori mai mare la control. Comparativ cu cei cu scor scăzut, pacienții cu scor înalt au avut o șansă de 2,85 ori mai mare la momentul inițial și de 6,16 ori mai mare la control.

Pe parcursul urmăririi mediane de 10,2 ani, 37 (12,8%) dintre cei 288 de pacienți au prezentat rezultatul compozit de evenimente cardiovasculare majore: 12 (4,2%) un infarct miocardic non-fatal, 6 (2,1%) un accident vascular cerebral non-fatal și 19 (6,6%) o revascularizare coronariană. Pacienții cu scor poligenic mai ridicat au avut o supraviețuire redusă fără evenimente. În analiza ajustată, pacienții cu scor înalt și intermediar au prezentat un risc de 4,75 și, respectiv, 4,58 ori mai mare. Atunci când scorul poligenic și volumul de aterom au fost combinate într-un singur model, doar volumul de aterom a rămas asociat independent cu evenimentele (risc de 6,63 ori mai mare pentru volumul peste mediană), la fel cum doar placa cu risc înalt a rămas independent asociată în modelul corespunzător.

Discuție și limitări

Valorificând un scor poligenic și imagistica seriată cantitativă cu un interval de 10 ani, studiul arată rolul important al riscului genetic în progresia plăcii coronariene pe termen lung. La pacienții investigați pentru suspiciune de boală coronariană, scorul poligenic s-a asociat predominant cu un volum crescut de placă necalcificată la momentul inițial, iar pe parcursul a peste 10 ani spectrul complet al plăcii a crescut de aproape 3 ori mai mult la cei cu scor înalt. Valoarea prognostică a scorului poligenic, dincolo de scorurile de risc clasice, se datorează probabil capturării expunerii pe întreaga viață la riscul genetic, spre deosebire de factorii de risc clasici, care se dezvoltă mult mai târziu, precum și complexului de căi aterogene pe care un scor poligenic le poate reflecta.

Autorii recunosc mai multe limitări. În primul rând, studiul a vizat pacienți cu suspiciune de boală coronariană simptomatică, astfel încât asocierea într-o populație asimptomatică rămâne necunoscută. În al doilea rând, a fost un studiu unicentric cu 288 de subiecți, deși cei 2.888 de ani-pacient de urmărire și analizele cantitative au oferit o putere statistică adecvată; puterea pentru analiza evenimentelor a fost însă limitată și trebuie interpretată ca exploratorie. În al treilea rând, intervalul lung a impus utilizarea unor scanere și protocoale diferite, ceea ce ar fi putut influența interpretarea compoziției plăcii. În plus, pacienții cu scor înalt au folosit mai frecvent terapie cu statine, ceea ce ar fi putut atenua efectul scorului asupra progresiei. În fine, studiul s-a concentrat pe persoane de ascendență europeană, performanța scorului fiind redusă la persoanele de ascendență africană.

Concluzii și implicații practice

Riscul poligenic este puternic asociat cu povara plăcii coronariene, cu progresia accelerată a acesteia și cu prevalența și formarea plăcii cu risc înalt pe parcursul urmăririi pe termen lung. Aceste constatări subliniază rolul scorului de risc poligenic în progresia plăcii și contribuția sa la evenimentele cardiovasculare. Pentru practica clinică, măsurarea scorului poligenic ar putea identifica pacienți cu risc foarte mare de progresie a bolii, care altfel ar fi clasificați drept persoane cu risc scăzut prin metodele clasice. Cu disponibilitatea largă a terapiilor de reducere a riscului — agenți hipolipemianți, agoniști ai receptorului peptidului similar glucagonului de tip 1, inhibitori ai cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2, terapii antiinflamatorii și acizi grași omega-3 — identificarea precoce a acestor persoane capătă o valoare practică tot mai mare. Studiile clinice randomizate rămân însă necesare pentru a stabili dacă includerea de rutină a scorului poligenic în evaluarea riscului reduce efectiv progresia bolii coronariene.