Tinitus cronic: terapia combinată reduce mai mult handicapul auditiv, dar fără efect sinergic real

Context și relevanță clinică

Tinitusul este definit ca percepția conștientă a unui sunet tonal sau compozit în absența unei surse acustice externe corespunzătoare. Afecțiunea are o prevalență globală estimată la 14,4% din populație (interval de încredere 95%: 12,6-16,5%), iar formele severe afectează aproximativ 2,3% dintre adulți (IC 95%: 1,7-3,1%). Tinitusul sever se asociază cu suferință emoțională, disfuncție cognitivă și hiperexcitabilitate a sistemului nervos autonom, generând modificări comportamentale dezadaptative și dizabilitate funcțională semnificativă.

Mecanismele care produc și întrețin simptomul sunt atât periferice, cât și centrale: alterări patologice la nivelul urechii, de-a lungul căii auditive și în regiuni cerebrale non-auditive. Spectrul de cauze, fenotipuri și mecanisme fiziopatologice este larg, ceea ce face ca un singur tratament să rareori funcționeze pentru toți pacienții. Mulți adulți cu tinitus cronic raportează că au încercat mai multe abordări înainte de a găsi una care să le reducă suferința.

În ciuda existenței ghidurilor de practică, nu există încă o indicație clară privind strategia terapeutică optimă pentru pacientul individual. O ipoteză atractivă pentru clinicieni a fost combinarea mai multor intervenții, pentru a aborda simultan diferitele fațete ale simptomului — componenta auditivă, cea emoțională și cea atențional-comportamentală. Problema este că dovezile despre eficacitatea combinării intervențiilor erau extrem de puține, iar studiile anterioare aveau eșantioane mici și metodologii eterogene. Acest studiu clinic a fost conceput tocmai pentru a răspunde direct la întrebarea dacă terapiile combinate sunt superioare celor unice.

Design și metodologie

Studiul a fost un studiu clinic randomizat controlat, internațional, multicentric, cu brațe paralele, de superioritate. Pacienții au fost recrutați din cinci centre clinice din Uniunea Europeană și repartizați aleatoriu printr-un sistem web, stratificat în funcție de nivelul auzului și de gradul de suferință. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni, cu vizite la 6 săptămâni (interimar), 12 săptămâni (vizita finală) și 36 de săptămâni (urmărire). Punctul final primar a fost diferența dintre terapia unică și cea combinată în privința modificării scorului total al Inventarului de Handicap pentru Tinitus (THI) de la momentul inițial la săptămâna 12, în populația cu intenție de tratament. Toate analizele statistice au fost efectuate fără cunoașterea repartizării pe tratament.

Recrutarea s-a desfășurat între 16 aprilie 2021 și 20 septembrie 2022, în plină pandemie de COVID-19, cu politici spitalicești specifice fiecărei țări. Planul inițial prevedea 500 de pacienți, dar din cauza criteriilor stricte de stratificare și a întârzierilor pandemice, recrutarea a fost închisă în decembrie 2022 cu 461 de pacienți incluși și tratați. Cele patru strategii terapeutice stabilite, administrate fie singure, fie în combinație de câte două, au generat zece brațe terapeutice:

• Terapie cognitiv-comportamentală (CBT): intervenție psihologică structurată, ghidată de clinician, vizând reacțiile emoționale și comportamentale față de tinitus.
• Aparate auditive (HA): protezare auditivă pentru pacienții cu pierdere de auz relevantă.
• Consiliere structurată prin aplicație (SC): program educațional digital, livrat fără contact direct cu clinicianul.
• Terapie sonoră prin aplicație (ST): stimulare acustică terapeutică, de asemenea autoadministrată prin aplicație.
• Combinații: CBT + HA, CBT + SC, CBT + ST, HA + SC, HA + ST și SC + ST.

Pacienții fără indicație de aparat auditiv au fost repartizați numai la brațele fără protezare. Repartizarea: Granada 89, Atena 99, Leuven 74, Regensburg 100 și Berlin 99 de pacienți. O analiză de putere post-hoc a indicat că, la un prag alfa bilateral sub 5%, eșantionul de 461 de pacienți a oferit studiului o putere de 79,5% pentru a detecta o mărime de efect de 0,26.

Populația studiată

Au fost evaluați 674 de pacienți cu tinitus, dintre care 461 (68,3%) au îndeplinit criteriile de includere și au consimțit să participe. Lotul a cuprins persoane de ambele sexe, cu vârste între 18 și 80 de ani: 271 de bărbați (58,8%) și 190 de femei (41,2%), cu o vârstă medie de 51,1 ani (deviație standard 12,4). Toți participanții aveau tinitus subiectiv cronic și cel puțin un handicap auditiv ușor.

Caracteristicile clinice la momentul inițial au fost, în general, bine echilibrate între brațe, cu excepția vârstei și a indicației de aparat auditiv, ambele incluse ca variabile de ajustare în analize. Diferența privind indicația de aparat auditiv a rezultat din repartizarea la brațele cu protezare doar a persoanelor cu pierdere de auz relevantă — în total 234 de pacienți (50,8%) aveau indicație de protezare.

• Scor THI inițial: 48,5 (DS 19,5) în grupul cu terapie unică și 47,4 (DS 19,9) în grupul cu terapie combinată — tinitus de severitate medie.
• Durata tinitusului: în medie 119 luni (aproximativ 10 ani), confirmând caracterul cronic și refractar al simptomului.
• Scor PHQ-9 (depresie): în medie 7,3, indicând simptome depresive ușoare frecvent asociate.
• Intensitatea percepută (NRS): în medie 6,4 pe o scală de la 0 la 10.

Caracteristicile participanților au fost similare cu cele ale persoanelor cu tinitus care solicită ajutor medical în populația generală, ceea ce susține aplicabilitatea rezultatelor în practica de zi cu zi.

Intervenție și comparator

Comparația centrală a opus terapia unică terapiei combinate, dar designul a permis și evaluarea fiecărui braț individual. Terapiile bazate pe aplicație (consilierea structurată și terapia sonoră) au fost livrate complet autonom, fără contact direct sau ghidare din partea clinicienilor, ceea ce le conferă un potențial ridicat de scalabilitate și accesibilitate. În schimb, terapia cognitiv-comportamentală și protezarea auditivă presupun implicarea directă a unui specialist.

Pentru a asigura comparabilitatea, studiul a folosit proceduri armonizate de selecție și screening, intervenții standardizate și evaluări identice în toate cele cinci centre. Punctele finale secundare au inclus Indicele Funcțional pentru Tinitus (TFI), chestionarul Mini-TQ, scorul de depresie PHQ-9, calitatea vieții (WHO-QoL), scale numerice pentru intensitatea tinitusului și Scala de Impresie Clinică Globală pentru Ameliorare (CGI-I).

Rezultate principale

Punctul final primar

Modificarea medie a scorului THI de la momentul inițial la săptămâna 12 a fost de 11,7 puncte în favoarea ameliorării pentru grupul cu terapie unică (IC 95%: 14,4 la 9,0) și de 14,9 puncte pentru grupul cu terapie combinată (IC 95%: 17,7 la 12,1). Efectul de interacțiune dintre tipul de tratament și momentul evaluării a fost β = 3,2 (IC 95%: 0,2 la 6,1), cu p = 0,034, confirmând superioritatea statistică a terapiei combinate la nivelul întregului lot. Toate brațele terapeutice au arătat ameliorare a scorului THI, ceea ce demonstrează că niciuna dintre intervenții nu a fost ineficace.

Analiza pe brațe individuale a relevat însă o imagine mai nuanțată. Mărimile de efect (Cohen d) pentru modificarea THI au fost:

• HA + SC: d = 1,35 — cel mai mare efect, cu o reducere de 20,0 puncte.
• CBT + SC: d = 1,19, reducere de 17,4 puncte.
• CBT + HA: d = 1,13, reducere de 15,2 puncte.
• Aparate auditive singure: d = 1,00, reducere de 14,4 puncte.
• CBT singur: d = 0,93, reducere de 16,9 puncte.
• Consiliere structurată singură: d = 0,83, reducere de 12,0 puncte.
• CBT + ST: d = 0,80; HA + ST: d = 0,78; SC + ST: d = 0,71.
• Terapie sonoră singură: d = 0,24 — cel mai slab rezultat, cu o reducere de doar 3,8 puncte și un interval de încredere care includea zero.

Puncte finale secundare

Indicele Funcțional pentru Tinitus a scăzut cu 11,0 puncte în terapia unică și cu 11,6 puncte în cea combinată, fără diferență relevantă. Scorul Mini-TQ a scăzut cu 2,9, respectiv 3,4 puncte. Simptomele depresive măsurate prin PHQ-9 s-au ameliorat ușor (reducere de 1,7 puncte în terapia unică și 1,4 în cea combinată), iar intensitatea percepută a tinitusului a scăzut cu 0,8 puncte în ambele grupuri. Pattern-ul este consecvent: combinarea aduce un câștig suplimentar modest pe scorul principal, dar acesta nu se traduce în avantaje clare pe celelalte dimensiuni.

Analize secundare și de sensibilitate

Contrastele post-hoc, ajustate Bonferroni, au evidențiat diferențe semnificative doar între terapia sonoră izolată și brațele mai eficace: terapia sonoră a fost inferioară față de CBT, CBT + SC, CBT + ST, aparate auditive și HA + SC. Pentru toate celelalte comparații nu s-au observat diferențe semnificative, ceea ce sugerează că majoritatea strategiilor produc beneficii comparabile, cu excepția terapiei sonore aplicate singur.

Analizele de sensibilitate care nu au folosit imputarea datelor și metoda ultimei observații reportate au dat rezultate similare cu analiza primară cu intenție de tratament. Totuși, sub ipoteza că datele lipsă nu sunt aleatorii, concluziile analizei cu intenție de tratament nu se mențin. Mai important, analiza per-protocol — care a inclus doar pacienții care au respectat integral tratamentul — nu a confirmat superioritatea terapiei combinate (β = 2,8; IC 95%: 1,6 la 7,2; p = 0,206). Această discrepanță atrage atenția asupra fragilității avantajului combinării.

Profil de siguranță

Niciun eveniment advers grav nu a fost înregistrat la vreun pacient. Evenimentele adverse au apărut la 49 de pacienți (21,3%) în brațele cu terapie unică și la 49 de pacienți (21,2%) în brațele combinate — proporții practic identice. Cele mai relevante au fost agravarea percepției tinitusului (6 cazuri), înrăutățirea stării psihologice (3 cazuri), tulburări de somn (2 cazuri) și, izolat, durere auriculară la purtarea aparatului, infecție și inflamație a urechii, amețeli și o pierdere auditivă tranzitorie ușoară. Agravarea tinitusului este un efect secundar relativ frecvent în studiile pe această temă, deoarece pacienții își concentrează mai intens atenția asupra simptomului pentru a evalua eventualele schimbări. Având în vedere absența completă a evenimentelor grave, toate cele patru tipuri de intervenție pot fi considerate sigure.

Discuție și limitări

Rezultatul central poate părea paradoxal: combinarea este statistic superioară la nivel de lot, dar fără efect sinergic. Autorii explică fenomenul printr-un efect compensator, nu prin potențare. Atunci când o terapie foarte eficace (de exemplu CBT sau aparatele auditive) este combinată cu una mai slabă (terapia sonoră), terapia puternică compensează absența beneficiului celei slabe, iar rezultatul combinației se situează între cele două efecte individuale. Cu alte cuvinte, combinarea nu adaugă, ci mediază. Acest lucru explică de ce CBT și aparatele auditive, deja foarte eficace singure, nu au putut fi îmbunătățite suplimentar prin asociere.

Implicația practică este importantă: nu orice combinație merită efortul și costul suplimentar. O terapie unică bine aleasă — în special terapia cognitiv-comportamentală sau protezarea auditivă la pacienții cu pierdere de auz — poate oferi cea mai mare parte a beneficiului. Combinarea devine valoroasă mai ales atunci când fiecare componentă este, în sine, eficace.

Limitările trebuie reținute. Eșantionul final (461 față de 500 planificați) a redus puterea statistică, iar analiza per-protocol nu a confirmat superioritatea combinației, semnalând că rezultatul depinde de modul de tratare a datelor lipsă. Durata de urmărire pe termen lung (36 de săptămâni) și aderența la terapiile digitale autoadministrate rămân variabile dificil de controlat. În plus, eterogenitatea fenotipică a tinitusului înseamnă că răspunsul individual poate varia considerabil, iar rezultatele medii nu pot ghida cu precizie alegerea pentru fiecare pacient.

Concluzii și implicații practice

La pacienții cu tinitus cronic, toate cele patru terapii stabilite produc ameliorare, iar terapiile combinate aduc un beneficiu statistic suplimentar față de cele unice — dar acest avantaj este modest și de natură compensatorie, nu sinergică. Pentru practica clinică, mesajul este pragmatic: terapia cognitiv-comportamentală și aparatele auditive sunt intervenții puternice, eficace de sine stătătoare, iar terapia sonoră aplicată izolat ar trebui evitată ca opțiune unică. Combinarea a două intervenții poate fi luată în considerare, însă fără așteptarea unui efect multiplicat; alegerea ar trebui să prioritizeze includerea cel puțin a unei terapii dovedit eficace. Aceste date oferă o bază solidă pentru personalizarea tratamentului și pentru utilizarea rațională a resurselor în managementul unei afecțiuni care afectează una din șapte persoane.