Terapia cu celule stem ajută pacienții cu degenerare maculară asociată cu Alzheimer să vadă din nou

Un studiu realizat la Universitatea de Medicină din Michigan și publicat în jurnalul Cell Stem Cell a analizat, pe o perioadă de 12 luni pentru un subset de participanți, modul în care celulele progenitoare RPESC-RPE-4W, derivate din epiteliul pigmentar retinian adult, pot fi implantate subretinian pentru a evalua siguranța și potențialul de îmbunătățire a vederii la pacienții cu degenerescență maculară uscată.
Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) reprezintă o cauză frecventă de pierdere ireversibilă a vederii la persoanele vârstnice. Pierderea inițială a celulelor epiteliului pigmentar retinian afectează funcția fotoreceptorilor supradiacenți, conducând progresiv la scăderea acuității vizuale. În formele avansate apar zone bine delimitate de atrofie geografică, lipsite complet de celule funcționale. Există tratamente ce pot încetini progresia leziunilor, însă nu și terapii aprobate care să reconstruiască epiteliul pierdut sau să restaureze vederea.

În ultimii ani, terapiile regenerative bazate pe celule stem au deschis o nouă direcție: transplantarea de celule retiniene capabile să înlocuiască epiteliul distrus. Deși transplanturile derivate din celule pluripotente au demonstrat un profil de siguranță rezonabil și îmbunătățiri modeste, provocările legate de diferențiere, risc tumoral și menținerea polarității celulare persistă. În acest context, utilizarea celulelor stem adulte din epiteliul pigmentar retinian oferă o alternativă: acestea sunt deja angajate în linia RPE, se autoreînnoiesc și generează celule similare nativelor, reducând riscurile asociate celulelor pluripotente.

Despre studiu

Studiul a evaluat administrarea subretiniană de celule RPESC-RPE-4W, adică celule progenitoare post-mitotice obținute după patru săptămâni de diferențiere. Acest stadiu s-a dovedit în cercetările preclinice optim pentru engraftare și recuperarea funcției vizuale.

Designul clinic este de fază 1/2a, cu escaladare de doză, concentrat în primul rând pe siguranță și tolerabilitate. Au fost incluși 6 pacienți în prima cohortă (doză mică de 50.000 de celule), împărțiți astfel:

• Cohorta 1a: 3 pacienți cu vedere foarte afectată (acuitate între 20/200 și 20/800)
• Cohorta 1b: 3 pacienți cu vedere moderat afectată (20/70 – <20/200)

Procedura a fost realizată sub forma unei vitrectomii urmate de injectare subretiniană într-o „bășică” creată în macula superotemporală. Toate intervențiile au fost efectuate de același chirurg vitreoretinian, asigurând uniformitatea tehnicii.

Evaluările au inclus:

• Obiectivul primar: absența pierderii de peste 15 litere ETDRS, lipsa inflamației semnificative, absența tumorilor și lipsa reacțiilor adverse severe atribuite produsului celular.
• Obiective secundare: modificări ale acuității vizuale, grosimii maculare, sensibilității la microperimetrie, autofluorescenței fundului de ochi, precum și dovezi structurale de engraftare.

Celulele utilizate au provenit dintr-o singură bancă master de celule, derivate dintr-un singur donator care a îndeplinit toate criteriile clinice necesare. Fiole au fost cultivate între 3,7 și 4,7 săptămâni înainte de implantare și au respectat toate criteriile de eliberare stabilite.

Profilul pacienților

Cei 6 pacienți incluși au avut în medie 76 de ani (interval 71–86), cu distribuție egală între bărbați și femei. Parametrii oculari inițiali au inclus:

• Acuitate vizuală medie în ochiul tratat: 32 litere (cohorta 1a) și 52 litere (cohorta 1b)
• Aria de atrofie geografică: medie 8 mm²
• Grosime maculară: medie 249 μm
• Sensibilitate maculară: medie 15 dB

Toți pacienții au primit terapie imunosupresoare timp de 6 luni, conform protocoalelor pentru transplanturi alogenice la nivelul epiteliului pigmentar retinian.

Rezultate

Siguranță și tolerabilitate

Nu s-au înregistrat reacții adverse severe atribuite produsului celular. Nu au apărut tumori, inflamația a rămas minimă și tranzitorie, iar reacțiile adverse au fost de severitate mică sau moderată, în concordanță cu riscurile obișnuite ale intervenției vitreoretiniene (hemoragii minore, ruptură retiniană izolată, cataractă în două cazuri).

Finalizarea cohortei 1 fără evenimente severe a permis trecerea la cohorta 2, care va primi 150.000 de celule.

Îmbunătățirea acuității vizuale

Rezultatele vizuale au arătat beneficii semnificative, mai ales la pacienții cu vedere sever afectată:

• Cohorta 1a: câștig mediu de +21,67 litere la 12 luni.
• Cohorta 1b: câștig mediu de +4,0 litere la 6 luni.
• Comparativ, ochii netratați au înregistrat pierderi mici, conforme evoluției naturale a bolii.

Traiectoria temporală a îmbunătățirilor sugerează două mecanisme distincte: un mic efect precoce în prima săptămână, posibil legat de factorii trofici secretați de celulele transplantate, urmat de un efect mai amplu între 1 și 4 săptămâni, compatibil cu engraftarea propriu-zisă.

Modificări structurale retiniene

Grosimea retiniană a crescut cu +16 μm în ochii tratați ai cohortei 1a la 12 luni, în timp ce ochii netratați au pierdut grosime. Deși variațiile între subiecți au fost mari, schimbările sunt compatibile cu un proces de stabilizare structurală.

Nu s-au observat membrane epiretinale, o diferență importantă față de transplanturile derivate din celule pluripotente, ceea ce subliniază avantajul profilului progenitorilor RPESC de a nu forma descendenți nedoriți.

Autofluorescență și sensibilitate maculară

Autofluorescența a crescut ușor atât în ochii tratați, cât și în cei netratați, însă interpretarea este limitată deoarece celulele implantate sunt nepigmentate și nu contribuie la semnalul FAF. Sensibilitatea maculară nu a putut fi evaluată fiabil din cauza defectării repetate a echipamentului.

Considerații mecanistice și variabilitate între pacienți

Îmbunătățirile vizuale marcate la pacienții mai sever afectați ar putea fi explicate prin:

• spații mai mari disponibile pentru engraftare în zonele cu atrofie extinsă;
• un raport mai mare între celulele înlocuite și cele native rămase;
• limitări de plafon funcțional în ochii cu vedere mai bună;
• diferențe între mecanismele bolii în stadii incipiente versus avansate.

Variabilitatea rezultatelor pare legată și de dimensiunea leziunii tratate, gradul de separare retiniană în timpul injectării și prezența conurilor retiniene reziduale în zone aparent atrofice.