Un compus antifungic transformat într-un potențial tratament contra leucemiei

Un colectiv de cercetători coordonat de Universitatea din Pennsylvania a reușit să transforme un agent fungic periculos, Aspergillus flavus, într-o sursă de molecule cu potențial terapeutic împotriva leucemiei. Studiul, publicat în revista Nature Chemical Biology, dezvăluie o nouă clasă de peptide cu activitate anticancerigenă, denumite asperigimicine, care ar putea rivaliza cu terapiile aprobate deja de Agenția pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite.
Aspergillus flavus este o ciupercă microscopică cunoscută pentru producerea unor toxine periculoase, implicate în infecții pulmonare grave, în special la pacienții imunocompromiși. De-a lungul timpului, a fost asociată cu numeroase incidente misterioase, inclusiv decesele cercetătorilor care au deschis mormântul lui Tutankhamon sau al regelui Cazimir al IV-lea. Totuși, această ciupercă devine acum sursă de speranță datorită capacității sale de a genera peptide bioactive – un teritoriu insuficient explorat în micologia medicală.

Peptidele ribozomal sintetizate și post-translațional modificate (denumite RiPPs) reprezintă o clasă promițătoare de compuși naturali, cu potențial terapeutic important. Deși mii de astfel de molecule au fost identificate în bacterii, foarte puține au fost descoperite în ciuperci, în parte din cauza dificultății în izolare și a lipsei unei înțelegeri clare asupra mecanismului lor de biosinteză fungică.

Despre studiu

Metodologie și identificare

Cercetătorii au analizat genetic și metabolic peste 12 tulpini de Aspergillus pentru a detecta prezența unor peptide de tip RiPP. Analiza genomică a identificat în A. flavus o genă cheie care codifică proteine implicate în biosinteza acestor compuși. Inactivarea acestei gene a dus la dispariția markerilor chimici specifici RiPP-urilor, confirmând rolul său central.

Prin combinarea analizei metabolomice cu editarea genetică, echipa a reușit să izoleze patru molecule noi cu structură peptidică complexă, caracterizate printr-un nucleu de benzofuranoindolină și trei macrocicluri suplimentare. Aceste molecule au fost denumite asperigimicine.

Modificări chimice și testări

Una dintre variantele inițial inactive, asperigimicina B, a fost modificată chimic prin atașarea unei lipide liniare C-11, rezultând compusul asperigimicina 2-L6. Acest derivat a demonstrat o potență anticancerigenă la nivel nanomolar, comparabilă cu medicamentele aprobate cytarabina și daunorubicina, utilizate în tratamentul leucemiei.

Rezultate

Eficacitate împotriva celulelor leucemice

Două dintre cele patru asperigimicine au prezentat activitate citotoxică semnificativă împotriva liniilor celulare de leucemie, fără a necesita modificări suplimentare. Varianta modificată 2-L6 s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca terapiile convenționale, în timp ce a prezentat toxicitate redusă față de alte tipuri de celule (mamare, hepatice sau pulmonare) și față de alte organisme (bacterii, ciuperci).

Mecanism de acțiune

Experimentele funcționale au arătat că asperigimicinele acționează prin inhibarea diviziunii celulare, blocând formarea microtubulilor, structuri esențiale în mitoză. Astfel, compușii inhibă multiplicarea necontrolată a celulelor canceroase, o caracteristică esențială a terapiilor oncologice eficiente.

Importanța transportorului SLC46A3

Prin utilizarea screeningului CRISPR, cercetătorii au identificat gena SLC46A3 ca esențială pentru pătrunderea asperigimicinei 2-L6 în celulele umane. Această genă, implicată în transportul substanțelor din lizozomi, pare să acționeze ca o „poartă” de acces pentru peptidele ciclice, oferind o explicație pentru potențarea efectului prin adăugarea lipidelor.

Descoperirea acestui mecanism oferă o nouă cale de optimizare a penetrabilității celulare a compușilor terapeutici, o provocare majoră în dezvoltarea peptidelor medicinale.

Perspective viitoare

Pe lângă validarea activității terapeutice a asperigimicinelor, studiul a identificat clustere genetice similare în alte specii fungice, sugerând existența unui întreg univers de compuși RiPP fungici neexplorați. Aproape toți RiPP-urile fungice identificate până acum prezintă activități biologice remarcabile.

Următorul pas este testarea asperigimicinei în modele animale, în vederea inițierii unor studii clinice pe oameni. Cercetătorii subliniază că „natura ne oferă o farmacie incredibilă”, iar responsabilitatea oamenilor de știință este de a descoperi și valorifica aceste resurse în beneficiul medicinei moderne.