Boala Paget mamara si extramamara · ICD-10: C50.0

Rezumat

Sub numele „boală Paget" se ascund două cancere complet diferite care împart doar aspectul microscopic (celula Paget: celulă glandulară mare, intraepidermică, CK7-pozitivă). Boala Paget mamară este o leziune eczematoasă, crustoasă, unilaterală a mamelonului care în până la 88% din cazuri este „vârful icebergului" unui carcinom mamar subiacent (ductal in situ sau invaziv)^[1] — deci se tratează ca un cancer de sân, nu ca o boală de piele. Boala Paget extramamară (BPEM) este un adenocarcinom intraepidermic rar al pielii bogate în glande sudoripare apocrine (vulvă ~65–70%, perianal ~20%, scrot/penis), care poate fi primar cutanat sau, mai rar (~11–18%), extensia unui cancer intern (colorectal, urotelial)^[2][32]. Ambele mimează eczema, psoriazisul sau micoza și sunt frecvent tratate luni sau ani ca dermatoze banale — orice leziune eczematoasă persistentă, unilaterală, care nu răspunde la corticosteroid topic în 2–3 săptămâni impune biopsie^[1][6].

Ambele forme sunt rare: cea mamară reprezintă 1–4% din cancerele de sân^[1][26], iar cea extramamară are o incidență de doar 0,1–0,17/100.000/an^[39][40]. Diagnosticul se pune prin biopsie cutanată cu imunohistochimie (CK7 și HER2 pentru forma mamară; panelul CK7/CK20/TRPS1 pentru a distinge BPEM primară de cea secundară^[10]), completată de RMN mamar când mamografia e negativă (12–15% din cazurile mamare nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică)^[1], respectiv de screening ghidat pe sediu în forma extramamară (colonoscopie la localizarea perianală, unde ~25% ascund un adenocarcinom colorectal)^[24][31].

Principiul terapeutic diferă radical: forma mamară se tratează chirurgical (mastectomie sau lumpectomie centrală cu excizia complexului areolo-mamelonar urmată obligatoriu de radioterapie — excizia mamelonului fără iradiere recidivează în 33–40%)^[14][15], plus terapie sistemică dictată de carcinomul subiacent (frecvent HER2-pozitiv → trastuzumab)^[14]. Forma extramamară se tratează prin excizie cu chirurgie micrografică Mohs (recidivă 7,3% vs 26,3% la excizia largă)^[17], cu imiquimod topic ca alternativă în boala pur intraepidermică^[23] și cu docetaxel + trastuzumab în boala HER2-pozitivă avansată^[20]. Prognosticul este bun în absența invaziei — supraviețuire la 5 ani de ~92% în forma mamară fără masă palpabilă și >95% în BPEM microinvazivă^[1][41] — dar prăbușit de invazie și prindere ganglionară: doar 38% la 5 ani în forma mamară cu masă palpabilă^[1] și ~40% la ≥2 ganglioni invadați în forma extramamară^[11].

Definiție și clasificare

Definiția celor două entități

Boala Paget mamară (mamelonară) este o formă rară de neoplazie a complexului areolo-mamelonar, caracterizată histologic prin infiltrarea epidermului keratinizat al mamelonului de către celule de adenocarcinom (celulele Paget). Ea nu este o dermatoză primară a pielii: în cvasitotalitatea cazurilor reprezintă manifestarea cutanată a unui carcinom mamar subiacent — fie carcinom ductal in situ (DCIS), fie carcinom invaziv. Un carcinom subiacent este demonstrabil în până la 88% din cazuri.^[1][26] Boala a fost descrisă de Sir James Paget în 1874.^[1]

Boala Paget extramamară este un adenocarcinom intraepidermic rar al zonelor cutanate bogate în glande apocrine — vulvă, scrot, penis, regiune perianală, axilă, ombilic — cu celule Paget morfologic identice celor din forma mamară, dar cu o histogeneză diferită și heterogenă: poate fi primară cutanată (adenocarcinom intraepidermic de novo) sau secundară unei neoplazii viscerale subiacente. Deși aspectul citologic este comun, cele două boli sunt entități separate din punct de vedere etiopatogenic, prognostic și terapeutic.^[2][8]

Celula Paget — trăsătura histologică unificatoare

Ambele entități se definesc prin celula Paget: o celulă mare de adenocarcinom, dispusă izolat în straturile superficiale ale epidermului și în cuiburi/clustere în porțiunile bazale. Trăsăturile ei sunt:

• citoplasmă palidă/clară, vacuolată, de regulă mucin-pozitivă (vacuole de secreție);
• PAS-pozitivă, diastază-rezistentă (mucopolizaharide neutre), mucicarmin-pozitivă;
• nuclei înalt-gradați, pleomorfi, cu nucleoli proeminenți;
• forme ovoide, rotunde sau în „inel cu pecete" (signet-ring).^[1][2]

O nuanță importantă: în forma extramamară celulele Paget conțin de regulă mucină abundentă, spre deosebire de forma mamară, unde mucina este mai puțin constantă — un detaliu histochimic util în departajarea celor două.^[8]

Clasificarea bolii Paget mamare

Boala Paget mamară se clasifică după leziunea subiacentă pe care o semnalează la suprafață, deoarece aceasta dictează stadializarea și tratamentul:

• Paget mamar cu DCIS subiacent — carcinom ductal in situ, forma cu cel mai bun prognostic;
• Paget mamar cu carcinom ductal invaziv subiacent — forma cea mai frecventă în seriile mari și cu prognostic mai rezervat;
• Paget mamar „pur"/izolat — fără neoplazie parenchimatoasă demonstrabilă; o minoritate reală (aproximativ 7% într-o serie MD Anderson de 104 paciente), întrucât biopsiile profunde adecvate relevă de regulă implicare ductală.^[1][14]

Distribuția tipică în seriile mari confirmă că boala izolată este excepția: aproximativ 60% carcinom invaziv, 33% DCIS și doar 7% boală confinată la mamelon.^[14] Într-o cohortă SEER de 417 paciente, repartiția a fost și mai net orientată spre invaziv: 95,0% Paget cu carcinom ductal invaziv, 3,4% cu DCIS și 1,7% Paget izolat.^[37]

Clasificarea bolii Paget extramamare: primară vs. secundară

Dihotomia fundamentală a bolii extramamare este primară vs. secundară — o distincție care nu este academică, ci comandă întreaga strategie de căutare a unei malignități interne. Forma secundară reprezintă aproximativ 10,8–18% din cazuri.^[2][10]

Boala Paget extramamară PRIMARĂ este o neoplazie intraepitelială cutanată apărută de novo. Ea se subclasifică histologic (clasificarea Wilkinson) în:

• Paget intraepitelial in situ — „tipul obișnuit", confinat la epiderm;
• Paget intraepitelial cu invazie dermică — depășește membrana bazală;
• Paget ca manifestare a unui adenocarcinom de anexă cutanată subiacent (glandă apocrină).^[2]

Boala Paget extramamară SECUNDARĂ reprezintă extensia epidermotropă (sau prin continuitate directă) a unei neoplazii interne în epidermul supraiacent. Se subclasifică după originea carcinomului:

• de origine anorectală (colorectală) — caracteristic zonei perianale;
• de origine urotelială (vezică/uretră);
• de altă origine (prostatică, endocervicală, gastrică etc.).^[2][24]

Departajarea se face imunohistochimic: profilul CK7+/CK20−/TRPS1+ pledează pentru forma primară (TRPS1 este pozitiv în aproximativ 90% din cele primare și constant negativ în cele secundare), în timp ce CK20+, cu markeri de organ (CDX2/SATB2 pentru origine colonică, GATA3/p63/uroplakină pentru origine urotelială), semnalează o formă secundară.^[10][24]

Există și o formă „ectopică" de boală Paget extramamară, apărută în zone sărace în glande apocrine (față, spate, membre), mai frecventă la populațiile asiatice — o raritate care extinde spectrul localizărilor clasice.^[2]

Sistemele de stadializare — privire de ansamblu

Cele două entități folosesc logici de stadializare complet diferite, iar în cazul formei extramamare nu există încă un sistem universal validat.

Boala Paget mamară se stadializează cu sistemul TNM al cancerului de sân (AJCC), identic cu celelalte malignități mamare. Un principiu esențial: prezența bolii Paget nu modifică stadiul carcinomului subiacent — stadiul este dictat de acea componentă (Tis pentru DCIS, T1–T4 după dimensiune/extensie, N după ganglioni, M după metastaze). Când nu se identifică nici carcinom invaziv, nici DCIS, leziunea se clasifică drept Tis (Paget) — boală Paget a mamelonului fără carcinom asociat.^[1][26]

Boala Paget extramamară nu dispune de un sistem de stadializare consacrat; în practică se folosesc trei abordări complementare:

• (a) Stadializarea de organ — pentru forma vulvară se aplică sistemul AJCC/FIGO al carcinomului vulvar. Revizia FIGO 2021 definește: IA (tumoră ≤2 cm și invazie stromală ≤1 mm), IB (tumoră >2 cm sau invazie stromală >1 mm), II (extensie la treimea inferioară a uretrei/vaginului/anusului, ganglioni negativi), IIIA (extensie la 2/3 superioare uretră/vagin, mucoasă vezicală/rectală sau metastaze ganglionare ≤5 mm), IIIB (metastaze ganglionare >5 mm), IIIC (metastaze ganglionare cu extensie extracapsulară), IVA (fixare la osul pelvin sau ganglioni fixați/ulcerați) și IVB (metastaze la distanță).^[9][12]
• (b) Sistemul TNM propus de Ohara (2016) — pentru boala Paget extramamară invazivă primară, derivat dintr-un studiu retrospectiv pe 301 pacienți. Aici T1 = fără grosime tumorală >4 mm și fără invazie limfovasculară, iar T2 = grosime tumorală >4 mm sau invazie limfovasculară; N1 = 1 ganglion metastatic, N2 = ≥2 ganglioni; M1 = metastaze la distanță. Gruparea rezultată: stadiu I (T1N0M0), II (T2N0M0), IIIa (orice T, N1, M0), IIIb (orice T, N2, M0), IV (orice T, orice N, M1). Discriminarea prognostică este marcată: stadiul IIIa (un ganglion) păstrează o supraviețuire la 5 ani >80%, în timp ce IIIb (≥2 ganglioni) coboară la ~40%.^[8][11]
• (c) Stadializarea ganglionară Hatta — o schemă mai simplă, folosită mai ales în literatura japoneză: N0 (fără prindere ganglionară), N1 (afectare unilaterală), N2 (afectare bilaterală sau la distanță).^[8]

Pentru forma invazivă extramamară, factorii care structurează prognosticul dincolo de aceste sisteme sunt adâncimea invaziei dermice (pragul critic de 1 mm), prezența nodulilor în leziunea primară și metastazele ganglionare — elemente pe care sursele de societate le semnalează explicit, în lipsa unui sistem de stadializare unic și validat.^[6][8]

Cifre & epidemiologie

Cauze și patogenie

Boala Paget mamară (BPM) și boala Paget extramamară (BPEM) împart aceeași celulă malignă intraepidermică — celula Paget, o celulă de adenocarcinom mare, cu citoplasmă palidă, vacuolată, mucin-pozitivă și nucleu de grad înalt — dar diferă radical prin origine. BPM este aproape întotdeauna expresia cutanată a unui carcinom mamar subiacent care migrează în epidermul mamelonar, în timp ce BPEM are o histogeneză heterogenă: fie o neoplazie cutanată primară de novo, fie extensia epidermotropă a unei tumori viscerale interne ^[1][2]. Această diferență de origine — nu de morfologie — dictează întreaga cascadă etiopatogenică descrisă mai jos.

Etiologie și factori de risc — boala Paget mamară

BPM nu are o cauză „proprie" separată de cancerul mamar: în cvasitotalitatea cazurilor ea reprezintă manifestarea la suprafață a unei neoplazii ductale subiacente. Un carcinom mamar (ductal in situ — DCIS — sau invaziv) este demonstrabil în până la 88% din cazuri conform datelor consacrate, iar în seriile chirurgicale mari proporția urcă la peste 90–95% ^[1][26]. Într-o serie de referință de la MD Anderson (104 paciente), repartiția patologiei subiacente a fost: 60% carcinom ductal invaziv, 33% DCIS și doar 7% boală limitată strict la mamelon ^[14]. Prin urmare, factorii de risc ai BPM se suprapun în esență cu cei ai cancerului mamar în general.

• Sexul feminin și vârsta postmenopauzală — vârful de incidență este în decada a 6-a, cu o vârstă mediană de 64 de ani (interval raportat 20–90 ani) ^[36]. Boala la bărbat este excepțională: 2,1% din cazuri (150 din 7.191 în cea mai mare cohortă SEER), aproape întotdeauna asociată cu un cancer mamar masculin subiacent și cu prognostic mai prost ^[36].
• Prezența unui carcinom ductal preexistent — factorul cauzal central; BPM este, mecanicist, extensia epidermotropă a acestui carcinom.
• Fenotip HER2-pozitiv de grad înalt — carcinoamele asociate cu BPM sunt biologic mai agresive decât cancerul mamar mediu (vezi mai jos), ceea ce face ca supraexpresia HER2 să fie atât un marker, cât și un motor patogenic.

Nu există un program de screening specific pentru BPM; prevenția se încadrează în screeningul mamografic populațional al cancerului mamar ^[26]. Elementul de vigilență clinică decisiv este că orice leziune eczematoasă, erozivă sau crustoasă unilaterală a mamelonului, care nu răspunde la tratament topic în 2–3 săptămâni, impune biopsie — tratarea empirică prelungită ca „eczemă" este cauza cea mai frecventă a întârzierii diagnostice ^[1].

Etiologie și factori de risc — boala Paget extramamară

BPEM apare pe pielea bogată în glande apocrine (vulvă, scrot, penis, perianal, axilă, ombilic) și are o etiologie dublă, care trebuie tranșată la fiecare pacient, pentru că schimbă complet managementul ^[2][8]:

• BPEM primară — adenocarcinom intraepidermic cutanat de novo, apărut din elemente glandulare/epidermice locale. Reprezintă majoritatea cazurilor.
• BPEM secundară — extensie epidermotropă sau directă a unei neoplazii viscerale interne (colorectală, urotelială, prostatică, anexială), reprezentând aproximativ 10,8–18% din cazuri ^[2][10].

Factorii de risc identificabili sunt în principal demografici:

• Vârsta înaintată — vârf în decada a 7-a (interval tipic 50–80 ani; vârstă medie ~65,9 ani) ^[8][35].
• Sexul, modulat de rasă și regiune — la caucazieni predomină femeile (raport bărbat:femeie 1:2 până la 1:7, pentru că boala vulvară domină), în timp ce la populațiile asiatice raportul este ~1:1 sau chiar în favoarea bărbaților (în China urbană 1,7:1) ^[2][8][35]. Incidența la bărbați este în creștere susținută, cu o variație procentuală anuală de +3,2% din 1978 (SEER) ^[41].
• Localizarea anatomică ca factor de risc pentru malignitate internă asociată — element cauzal-orientativ major: boala perianală ascunde un adenocarcinom subiacent (mai ales colorectal) în ~25% din cazuri, față de ~6% pentru boala penoscrotală și ~6% pentru cea vulvară (predominant genitourinar) ^[24][31][32]. Global, 10–30% dintre pacienți au o malignitate internă asociată ^[8].

Patogenia moleculară a bolii Paget mamare — mecanismul heregulin-α / familia HER

Două teorii au fost propuse pentru originea celulelor Paget mamare, iar consensul actual favorizează net una dintre ele ^[1][5]:

A. Teoria epidermotropă (migratorie) — larg acceptată. Celulele Paget sunt celule de carcinom ductal (DCIS) care migrează de-a lungul membranei bazale, prin ductele lactifere, până în epidermul mamelonului. Argumentele care o susțin sunt convergente: frecvența foarte mare a DCIS/carcinomului invaziv subiacent, identitatea imunofenotipică dintre celulele Paget și epiteliul ductal, și supraexpresia concordantă a HER2/neu atât în celulele Paget, cât și în DCIS-ul subiacent ^[1].

B. Teoria transformării in situ (intraepidermică). Ar presupune transformarea malignă independentă a keratinocitelor epidermice, fără implicare ductală. Această teorie a căzut din grație, deoarece biopsiile profunde adecvate relevă de regulă implicare ductală ^[1].

Mecanismul molecular fin al epidermotropismului a fost elucidat de Schelfhout și colaboratorii (J Natl Cancer Inst, 2000) și explică de ce HER2 este supraexprimat cvasi-universal în BPM — nu doar ca marker, ci ca motor funcțional al migrării ^[3]:

• Keratinocitele epidermice normale produc și eliberează heregulin-α, un factor de motilitate. Identitatea acestui factor a fost stabilită prin secvențiere peptidică a mediului condiționat de keratinocite ^[3].
• Celulele Paget exprimă (demonstrat prin hibridizare in situ) receptorii de heregulină HER3 și/sau HER4, plus co-receptorul HER2/neu ^[3].
• Legarea heregulin-α la complexul receptor HER2–HER3/HER4 declanșează chemotaxia celulelor de carcinom mamar, care migrează astfel „de jos în sus", spre sursa de ligand keratinocitar, ajungând în epidermul mamelonar ^[3].
• Dovada experimentală directă: pe linia celulară SK-BR-3 (adenocarcinom mamar cu supraexpresie HER2/neu), heregulin-α induce răspândire (spreading), motilitate și chemotaxie identice cu ale factorului nativ; anticorpul monoclonal AB2, îndreptat împotriva domeniului extracelular al HER2/neu, blochează motilitatea indusă de heregulin-α — confirmând că procesul este receptor-mediat ^[3].

Această cascadă explică profilul imunohistochimic caracteristic al BPM: CK7 pozitiv în peste 90% din cazuri (markerul cel mai util), HER2/neu supraexprimat/amplificat în peste 80–85% (mult peste ~15–20% cât se observă în cancerul mamar general), CEA și EMA pozitive, ER/PR pozitivi doar în ~50%, iar S-100 tipic negativ (diferențiere de melanom) ^[1][7]. Consecința clinico-biologică este un fenotip predominant HER2-pozitiv / receptor-hormonal negativ, de grad înalt: comparativ cu carcinomul ductal fără Paget (analiză SEER, 1.569 vs 467.004), gradul III/IV apare în 61,5% vs 39,0%, HER2+ în 63,5% vs 16,7%, iar pozitivitatea receptorilor hormonali doar în 55,7% vs 79,4% ^[27].

Patogenia moleculară a bolii Paget extramamare

Spre deosebire de forma mamară, unde mecanismul migrator este relativ unitar, patogenia BPEM este eterogenă și depinde de tipul primar sau secundar ^[2].

BPEM primară — teoria celulelor Toker. Originea celulelor Paget primare este dezbătută; se propune proveniența din celule stem keratinocitare pluripotente sau din celulele ductale apocrine intraepidermice, dar teoria proeminentă este originea din celulele Toker ^[2][4]. Celulele Toker sunt celule glandulare clare, benigne, prezente în mod normal în epiteliul areolo-mamelonar, în regiunea vulvară și în alte zone cutanate cu glande apocrine; ele au similitudine morfologică și imunofenotipică (mai ales keratina-7) cu celulele Paget maligne, ceea ce sugerează că reprezintă precursorul care suferă transformarea malignă precoce ^[4]. Ipoteza este întărită de observația că BPEM primară multicentrică se asociază cu proliferare de celule Toker (un caz descris la un bărbat de 63 de ani cu leziuni inghinale, peniene și scrotale, cu comportament biologic neagresiv), sugerând o secvență hiperplazie de celule Toker → carcinom în regiunea genitală. Esențial: celulele Toker sunt implicate în BPEM primară, dar NU în BPEM secundară cu adenocarcinom subiacent ^[4].

BPEM secundară reprezintă răspândirea epidermotropă a celulelor maligne dintr-o neoplazie internă sau extensia directă a acesteia în epiderm ^[24].

Genetica moleculară și mutațiile driver ale BPEM

Analiza mutațională (Ishida și colaboratori) a identificat un peisaj genomic recurent în BPEM ^[2]:

• Amplificare recurentă a ERBB2 (HER2) — evenimentul molecular dominant, cu implicații terapeutice directe (vezi terapia țintită anti-HER2).
• Mutații în TP53, PIK3CA, ERBB3, KMT2C, NUP93, AFDN, CUX1, precum și NRAS, BRAF, AKT1.
• FOXA1 mutat la 11 din 48 de cazuri (22,9%), asociat cu expresia receptorului estrogenic; FOXA1 este de altfel puternic exprimat în toate probele analizate ^[2].

Profilul de expresie moleculară al BPEM conturează atât biologia agresivă, cât și țintele terapeutice și markerii de progresie ^[2][13]:

• HER2/neu supraexprimat frecvent, corelat cu biologie mai agresivă; expresia HER2 este practic identică între leziunea primară și metastaza ganglionară (concordanță ~90%), ceea ce validează HER2 ca țintă terapeutică chiar și în boala metastatică ^[2][13].
• Receptorul de androgeni pozitiv în 54–90% din cazuri, cu expresie mai intensă în forma invazivă decât în cea in situ ^[2].
• CXCR4/CXCR7 exprimate la nivel înalt, corelate cu metastazele ganglionare regionale și cu invazia limfovasculară (CXCR7 corelează suplimentar cu adâncimea invaziei) — semnalizare chemokinică ce explică tropismul metastatic ^[2].
• Receptorul de prolactină (PRLR) supraexprimat în ~90% din cazuri ^[2].

Această semnătură moleculară fundamentează și panelul imunohistochimic care departajează originea în BPEM: forma primară este CK7+, TRPS1+, GCDFP-15+, CEA+ (84,2–98,9%), dar CK20− și CDX-2−; forma secundară colorectală este CK7−, CK20+, CDX-2+; iar cea urotelială CK7+, CK20+, uroplakin II/III+ ^[2][10].

Istoria naturală a bolii Paget mamare

Netratată, BPM evoluează ca expresie a carcinomului mamar subiacent, iar traiectoria ei este dictată de gradul de invazie al acelui carcinom. Clinic, boala se prezintă ca o placă eritematoasă, scuamoasă, crustoasă și îngroșată pe mamelon, extinsă centrifug spre areolă, net delimitată, cu dimensiuni de la 3 mm la 15 cm, însoțită frecvent de prurit, arsură și scurgere mamelonară serosanguinolentă ^[1]. Aspectul care mimează eczema explică întârzierea diagnostică. Un element prognostic-cheie al istoriei naturale este masa palpabilă, marker indirect al carcinomului invaziv ^[1]:

• Masă palpabilă prezentă la ~50% din cazuri — indică frecvent carcinom invaziv și afectare ganglionară.
• Fără masă palpabilă, riscul de carcinom invaziv subiacent rămâne totuși 25–33%.
• Aproximativ 12–15% din cazuri nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică (carcinom ocult), ceea ce nu exclude prezența unei neoplazii ^[1].

Consecința asupra evoluției este dramatică și cuantificabilă: în absența masei palpabile supraviețuirea este de 92% la 5 ani și 82% la 10 ani, în timp ce prezența masei palpabile o prăbușește la 38% la 5 ani și 22% la 10 ani ^[1]. Boala este frecvent multifocală (~41%) și multicentrică (~34%), iar prezența ei scade supraviețuirea independent de stadiu: într-o cohortă cu potrivire pe stadiu, BPM cu carcinom invaziv a avut o supraviețuire fără recidivă la 5 ani de 52,2% vs 81,4% și o supraviețuire globală de 62,1% vs 85,9% față de paciente similare fără Paget ^[28].

Istoria naturală a bolii Paget extramamare

BPEM are o istorie naturală lentă și insidioasă: mimează dermatoze inflamatorii sau infecțioase (eczemă, psoriazis, micoză, lichen), ceea ce duce la o întârziere diagnostică mediană de ~2 ani ^[8]. Determinantul absolut al evoluției este adâncimea invaziei dermice, cu pragul critic la 1 mm ^[2]:

• Forma non-invazivă/microinvazivă (≤1 mm) are supraviețuire specifică bolii la 5 ani de peste 98% și de 100% la 120 de luni.
• Forma invazivă (>1 mm) scade supraviețuirea la 50% la 5 ani și 31% la 120 de luni ^[2].

Pe măsură ce invazia progresează, riscul de diseminare ganglionară crește abrupt, ceea ce se reflectă în rata de pozitivitate a ganglionului santinelă în funcție de nivelul de invazie: 0% în boala pur intraepidermică, 5,9% la microinvazia în dermul papilar și 62,2% la invazia profundă în dermul reticular sau dincolo ^[22]. Odată apărute metastazele ganglionare, prognosticul se stratifică net: un singur ganglion metastatic (stadiul IIIa propus) menține o supraviețuire la 5 ani peste 80%, în timp ce ≥2 ganglioni (IIIb) o coboară la ~40% ^[2][11]. O trăsătură definitorie a istoriei naturale a BPEM este rata mare de recidivă locală (30–60%), generată de faptul că marginile histologice depășesc net marginile clinice vizibile; într-o cohortă vulvară 49,3% au recidivat, iar boala multifocală s-a dovedit factorul cel mai constant asociat cu recidiva ^[32][33][42]. Recidivele pot fi tardive (mediană de urmărire până la 84 de luni în seria Fanning), motiv pentru care urmărirea trebuie să fie prelungită ^[42].

Situații speciale ale istoriei naturale

Sarcină și lactație (BPM). Apariția BPM în sarcină sau lactație este considerată excepțională, boala fiind predominant postmenopauzală. Diagnosticul este deosebit de întârziat, deoarece modificările fiziologice ale sânului gravid/lăuz (eczemă mamelonară, secreție, mastită) maschează leziunea; există cazuri raportate la 32–33 de ani, tratate luni de zile ca dermatită sau mastită înainte de diagnosticul corect ^[43]. Mesajul clinic este că orice leziune mamelonară eczematoasă unilaterală și cronică la o gravidă sau lăuză, care nu răspunde la tratament topic, necesită biopsie precoce ^[43].

Malignitatea internă ca „continuare" a istoriei naturale în BPEM. Spre deosebire de asocierea imunologică, cea mai bine documentată legătură a BPEM este cu malignitatea internă concomitentă (10–30%), motiv pentru care căutarea sistematică a acesteia la momentul diagnosticului — orientată după subtipul anatomic — face parte integrantă din evaluarea inițială și influențează întreaga traiectorie ulterioară a bolii ^[8][24].

Semne și simptome

Boala Paget mamară și cea extramamară au un numitor comun clinic frapant: ambele mimează, adesea ani la rând, o afecțiune dermatologică banală (eczemă, dermatită, micoză, psoriazis) și sunt tratate ca atare cu creme, fără biopsie — motiv pentru care întârzierea diagnostică este regula, nu excepția (mediană ~2 ani pentru forma extramamară^[8]). Tabloul clinic diferă însă radical în funcție de localizare și, mai ales, de prezența sau absența unei tumori subiacente/invazive, care schimbă complet gravitatea semnelor.

Boala Paget mamară — leziunea mamelonului

Debutul este insidios și unilateral. Simptomul cardinal este o leziune cronică a mamelonului care, tipic, începe pe mamelon și se extinde secundar pe areolă — o direcție de progresie utilă în diferențierea de eczema areolară banală (care evoluează invers, dinspre areolă spre mamelon și este de regulă bilaterală)^[1]. Aspectul este de placă eritematoasă, scuamoasă, crustoasă și îngroșată, net delimitată de pielea sănătoasă din jur, cu dimensiuni variind de la câțiva milimetri (3 mm) până la leziuni extinse de peste 15 cm^[1].

Acuzele subiective care însoțesc leziunea sunt, în ordinea frecvenței, pruritul (mâncărimea) și senzația de arsură sau usturime, urmate de durere, sensibilitate și furnicături^[1]. La acestea se pot adăuga:

• Scurgere mamelonară, tipic serosanguinolentă (sero-sângerândă) sau sângerândă^[1];
• Eroziune, ulcerație și formarea de cruste pe suprafața leziunii, cu exsudație;
• Retracția sau inversiunea mamelonului, semn de tracțiune a unui proces subiacent;
• În formele avansate, distrugerea (eroziunea) completă a mamelonului.

O trăsătură definitorie și înșelătoare este că leziunea NU răspunde la tratamentul topic (corticosteroizi, antifungice, emoliente): poate părea că se ameliorează temporar, dar reapare sau persistă. Orice leziune eczematoasă unilaterală a mamelonului care nu se vindecă în 2–3 săptămâni de tratament impune biopsie — este mesajul clinic esențial, întrucât diagnosticul tardiv (leziunea tratată luni de zile ca „eczemă" sau „mastită") este cea mai frecventă capcană^[1].

Masa palpabilă — semnul de alarmă prognostic

Elementul clinic cu cea mai mare greutate prognostică este prezența unei mase palpabile în sânul afectat, alături de leziunea cutanată. Aceasta apare în aproximativ 50% din cazuri și semnalează, de regulă, un carcinom invaziv subiacent^[1]. Distincția este dramatică pentru evoluție: în absența unei mase palpabile supraviețuirea la 5 ani este de ~92%, în timp ce prezența masei o coboară la ~38%^[1]. Chiar și fără masă palpabilă persistă un risc de carcinom invaziv de 25–33%^[1], iar în până la 88% din cazuri există o malignitate subiacentă (carcinom ductal in situ sau invaziv)^[1].

Un aspect insidios: o proporție semnificativă de cazuri sunt oculte clinic sau paucisimptomatice. Aproximativ 12–15% din cazuri nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică^[1], iar boala Paget poate fi complet ocultă (fără manifestare cutanată evidentă preoperator) în aproape jumătate din cazurile cu carcinom invaziv subiacent — o serie a raportat 46,2% forme oculte^[28]. Prin urmare, absența semnelor floride NU liniștește.

La bărbat, boala Paget mamară este excepțională, dar prezentarea este similară (leziune a mamelonului), de regulă asociată cu un cancer mamar masculin subiacent și cu prognostic mai rezervat decât la femeie^[36].

Situația specială: sarcina și lăuzia

Apariția bolii Paget mamare în sarcină sau lactație este excepțională (boala este predominant postmenopauzală), dar deosebit de perfidă: modificările fiziologice ale mamelonului din această perioadă — eczematizare, secreție, episoade de mastită — maschează leziunea și întârzie diagnosticul cu luni de zile, cazul fiind tratat ca dermatită sau mastită de lactație^[43]. Regula rămâne aceeași: o leziune mamelonară eczematoasă unilaterală, cronică, care nu răspunde la tratament topic la o gravidă sau lăuză, necesită biopsie.

Boala Paget extramamară — leziunea pielii genito-perineale

Localizarea determină simptomatologia. Cel mai frecvent afectate sunt vulva (localizarea dominantă, mai ales la femei) și regiunea perianală (frecventă la bărbați), urmate de scrot, penis, regiunea inghinală și, mai rar, axila sau ombilicul^[8][32]. Leziunea tipică este o placă eritematoasă, bine delimitată, eczematoasă sau scuamoasă, adesea cu aspect „umed", cu zone erodate sau macerate și, uneori, insule albicioase de hiperkeratoză (aspectul clasic descris ca „strawberry and cream" — roșu cu insule albe).

Simptomele dominante sunt:

• Pruritul (mâncărimea) — cel mai constant și adesea intens, uneori de ani de zile;
• Senzația de arsură, usturime și iritație locală;
• Durere și sensibilitate la nivelul leziunii;
• Eroziune, exsudație, crustă și sângerare la formele avansate;
• Ocazional o zonă îngroșată, indurată sau nodulară.

Tocmai pentru că aceste simptome sunt comune și nespecifice, leziunea este confundată sistematic, ani de zile, cu eczema, micoza (candidoza/tinea), lichenul, psoriazisul inversat sau o dermatită de contact, și tratată repetat topic fără biopsie — de unde întârzierea diagnostică mediană de aproximativ 2 ani^[8][6]. Aceasta este cea mai importantă cauză de diagnostic tardiv în boala Paget extramamară.

Apariția nodulilor și a induratiei — semnul de invazie

Cât timp boala rămâne intraepidermică (in situ), tabloul este exclusiv „de suprafață": placă, prurit, eritem, scuamă — fără nimic care să sugereze o tumoră profundă. Semnele care anunță invazia dermică (schimbarea majoră de prognostic) sunt apariția de noduli palpabili, zone indurate sau ulcerație profundă în cadrul leziunii. Prezența nodulilor în leziunea primară este recunoscută ca factor de prognostic negativ, alături de nivelul înalt de invazie și metastazele ganglionare^[6]. Adâncimea invaziei dermice de peste 1 mm marchează pragul de la care riscul de metastază ganglionară și mortalitatea cresc semnificativ^[2].

Semne care sugerează o malignitate internă subiacentă (forma secundară)

O parte din boala Paget extramamară nu este primară, ci reprezintă extensia la piele a unui cancer intern (colorectal, urotelial/vezical, prostatic), iar riscul depinde puternic de localizare: perianal ~25% (predominant adenocarcinom colorectal), vulvar și penoscrotal ~6% fiecare (predominant genito-urinar)^[24][31]. De aceea, simptome „de vecinătate" — sângerare rectală, tulburări de tranzit, hematurie, tulburări urinare — la un pacient cu boală Paget perianală sau genitală nu trebuie ignorate, ci ridică suspiciunea unei tumori interne asociate și impun bilanț (colonoscopie, cistoscopie etc. în funcție de sediu).

Semne de boală avansată / metastatică

În formele invazive, evoluate, pot apărea adenopatii regionale palpabile (ganglioni inghinali măriți în boala vulvară/penoscrotală), care semnalează metastaza ganglionară — un factor prognostic major (supraviețuirea la 5 ani scade dramatic de la >80% cu un singur ganglion invadat la ~40% cu doi sau mai mulți)^[2][11]. Boala metastatică la distanță se însoțește de manifestările organului afectat și de deteriorarea stării generale.

Sinteză a cronologiei clinice

Precoce, ambele forme se prezintă înșelător de banal — o leziune eritemato-scuamoasă persistentă (mamelon, respectiv vulvă/perineu), pruriginoasă, unilaterală, tratată eronat ca dermatoză. Semnele de gravitate apar tardiv și trebuie căutate activ: masa palpabilă a sânului (marker de carcinom invaziv în forma mamară), respectiv nodulii/indurația/ulcerația (marker de invazie dermică în forma extramamară), scurgerea sanguinolentă, adenopatia regională și simptomele viscerale sugestive de malignitate internă. Regula de aur, valabilă pentru ambele entități, rămâne aceeași: orice leziune „eczematoasă" persistentă, unilaterală, care nu răspunde la tratament topic în 2–3 săptămâni — pe mamelon sau în regiunea genito-perineală — trebuie biopsiată, nu tratată în continuare orbește^[1][6].

Top simptome — frecvență și valoare diagnostică

Frecvența arată cât de des apare simptomul la pacienții cu această afecțiune. Specificitatea arată cât de mult orientează el către acest diagnostic: un simptom poate fi foarte frecvent și totuși nespecific (apare în zeci de boli), iar altul poate fi rar, dar aproape decisiv. Un simptom singur nu pune diagnosticul.

⚠ Prezentare de urgență dacă apare oricare dintre: eczemă a mamelonului (leziune eczematiformă mamelonară), placă eczematiformă vulvară, noduli mamari.

Diagnostic clinic

Boala Paget mamară și boala Paget extramamară (BPEM) se prezintă clinic diferit și impun tehnici de examinare distincte, dar au un numitor comun redutabil: mimează dermatoze benigne (eczemă, psoriazis, micoză, lichen), motiv pentru care diagnosticul este frecvent întârziat — median aproximativ 2 ani în forma extramamară^[8].

Anamneza — boala Paget mamară

Pacienta relatează tipic o leziune unilaterală a mamelonului care nu se vindecă: placă eritematoasă, scuamoasă, crustoasă și îngroșată, pornind de la mamelon și extinzându-se centrifug spre areolă, net delimitată, cu dimensiuni de la câțiva milimetri până la câțiva centimetri^[1]. Simptomele de acompaniament sunt pruritul, senzația de arsură, uneori durere sau hipersensibilitate, iar în cazurile avansate scurgere mamelonară serosanguinolentă și retracție/ulcerație a mamelonului^[1]. Elementul de alarmă esențial din istoric: leziunea nu răspunde la tratamentul topic (corticosteroizi, antifungice) sau răspunde tranzitoriu și recidivează^[1]. Trebuie căutat activ dacă pacienta a palpat o masă mamară — prezentă la aproximativ 50% din cazuri și marker al unui carcinom invaziv subiacent^[1]. Se documentează antecedentele personale și familiale de cancer mamar. Vârsta tipică este postmenopauza (vârf în decada a 6-a, mediană ~64 ani), dar boala există și la vârste tinere^[1][36]. La gravidă sau lăuză, orice leziune mamelonară eczematoasă unilaterală, cronică, care nu răspunde la tratament, impune vigilență sporită: modificările fiziologice (eczemă de lactație, secreție, mastită) maschează boala, iar cazurile la 32–33 ani au fost tratate luni de zile ca dermatită/mastită^[43].

Examenul clinic — boala Paget mamară

Inspecția evaluează lateralitatea (boala Paget este caracteristic unilaterală, spre deosebire de eczema mamelonară care este de regulă bilaterală), extensia plăcii, delimitarea, prezența de eroziuni, cruste, ulcerație sau distrucție/inversare a mamelonului. Un reper morfologic util: dermatita eczematoasă tinde să afecteze întâi areola și apoi mamelonul, în timp ce boala Paget pornește de la mamelon și progresează spre areolă. Palparea sistematică a sânului pe cadrane caută o masă tumorală (semn de invazie și de prognostic sever) și obligatoriu palparea axilei pentru adenopatie. Se examinează comparativ și sânul contralateral. Absența unei mase palpabile NU exclude carcinomul: 25–33% din pacientele fără masă au totuși carcinom invaziv subiacent^[1]. Trebuie reținut că aproape jumătate din pacientele cu carcinom subiacent au boală Paget ocultă, fără manifestare clinică vizibilă preoperatorie (46,2% într-o cohortă cu carcinom invaziv), ceea ce subliniază că examenul clinic normal al tegumentului mamelonar nu exclude implicarea Paget^[28].

Anamneza — boala Paget extramamară

Pacientul (frecvent vârstnic, decada a 7-a, 50–80 ani) descrie o placă eritematoasă, scuamoasă, uneori erozivă sau exsudativă, intens pruriginoasă, localizată în zonele bogate în glande apocrine: vulvă (cea mai frecventă la femei, ~65–70%), perianal (cea mai frecventă la bărbați, ~20%), scrotal, penian, inghinal și, mai rar, axilar sau ombilical^[8][32]. Elementul anamnestic dominant este cronicitatea și rezistența la tratament: leziunea a fost tratată repetat, luni sau ani, ca eczemă, micoză (candidoză, tinea), psoriazis, lichen scleros sau intertrigo, cu răspuns absent sau tranzitoriu — de aici întârzierea diagnostică mediană de aproximativ 2 ani^[8]. Se caută activ simptome sugestive de malignitate internă asociată în funcție de sediu: tulburări de tranzit, rectoragii, tenesme (localizarea perianală → risc de adenocarcinom colorectal ~25%); simptome urinare, hematurie (localizarea penoscrotală/vulvară → risc genito-urinar ~6%)^[24][31]. Semne de alarmă suplimentare: apariția unei mase palpabile, a unui nodul, a ulcerației sau a exsudatului în cadrul plăcii — sugerează invazie dermică și posibilă afectare ganglionară^[6].

Examenul clinic — boala Paget extramamară

Inspecția zonei genitale/anogenitale evaluează întinderea plăcii, delimitarea (adesea net conturată, cu aspect „hărtuit"/geografic, uneori cu zone albicioase de hiperkeratoză suprapuse peste fondul eritematos), prezența de eroziuni, exsudat, cruste, lichenificare și, ca semne de alarmă, noduli, îngroșare infiltrativă sau ulcerație — indicatori clinici de invazie^[6]. Boala este frecvent multifocală, iar marginile histologice depășesc net marginile clinice vizibile — de aceea examenul trebuie să delimiteze cu atenție toată extensia și să noteze eventualele insule aparent separate^[6]. La femeie, evaluarea vulvară completă include examinarea cu bună iluminare a întregii vulve, perineului și regiunii perianale, cu documentarea extensiei spre 1/3 inferioară a vaginului, uretră sau anus (relevantă pentru stadializarea de organ, tip FIGO vulvar)^[9]. Colposcopia/vulvoscopia ajută la delimitarea marginilor subclinice și la ghidarea biopsiilor multiple de cartografiere („scouting biopsies") din arii diferite ale plăcii, esențiale pentru că extensia reală depășește ochiul liber^[8]. Obligatorie este palparea ariilor ganglionare regionale (inghinale la boala vulvară/penoscrotală, în funcție de sediu), deoarece prezența adenopatiei orientează spre invazie profundă și modifică radical prognosticul^[8]. Se completează, în funcție de sediu, cu tușeu rectal (boala perianală) și examen genito-urinar, ca parte a căutării de malignitate subiacentă^[24].

Când se suspectează diagnosticul

Regula clinică fundamentală, valabilă pentru ambele forme: orice leziune eczematoasă/erozivă unilaterală, cronică, persistentă a mamelonului (la BPM), respectiv orice placă eritemato-scuamoasă/pruriginoasă persistentă anogenitală (la BPEM), care nu răspunde la tratamentul topic în 2–3 săptămâni, impune BIOPSIE — nu tratamente antifungice/antiinflamatoare repetate^[1]. Suspiciunea crește la unilateralitate, delimitare netă, rezistență terapeutică și, pentru BPEM, la vârsta înaintată cu leziune anogenitală trenantă. Pragul de biopsie trebuie să fie scăzut, întrucât întârzierea diagnostică este regula, nu excepția^[8].

Diagnostic diferențial clinic

Boala Paget mamară se confundă clinic în primul rând cu dermatita eczematoasă a mamelonului (de regulă bilaterală, prurit dominant, răspuns rapid la corticosteroizi topici) — principala cauză de întârziere diagnostică^[1]. Alte entități de diferențiat: psoriazisul, adenomul mamelonar/eroziunea papilară adenomatoasă, boala Bowen (carcinom scuamos in situ), melanomul (leziune pigmentată — necesită excludere), dermatita de contact și infecțiile (candidoză). Cheia clinică orientativă: eczema răspunde la tratament și e frecvent bilaterală, Paget este unilateral, persistent și progresiv^[1].

Boala Paget extramamară se confundă cu un spectru larg de dermatoze anogenitale cronice: eczema/dermatita de contact, candidoza și alte micoze (tinea cruris), psoriazisul inversat, lichenul scleros, lichenul plan, intertrigo, boala Bowen și, la nivel perianal, hemoroizi sau fisuri tratate simptomatic^[8][32]. Suspiciunea de melanom amelanotic sau de carcinom bazocelular justifică, la fel, biopsia. Elementele care deosebesc clinic BPEM de aceste dermatoze benigne sunt cronicitatea, rezistența la terapie, delimitarea netă „geografică" și, uneori, aspectul mixt eritemato-alb; confirmarea rămâne însă histopatologică, cu panel imunohistochimic (CK7, GCDFP-15, CK20, TRPS1) care tranșează atât diagnosticul, cât și originea primară vs secundară^[8][10].

Diagnostic paraclinic

Biopsia cutanată — standardul de diagnostic

Orice leziune eczematoasă, erozivă sau scuamoasă persistentă a mamelonului sau a pielii anogenitale care nu se remite după 2–3 săptămâni de tratament topic impune biopsie — nu continuarea empirică a corticoterapiei. Confuzia cu eczema, psoriazisul, micoza sau lichenul explică întârzierea diagnostică medie de aproximativ 2 ani în boala Paget extramamară^[8] și diagnosticarea tardivă frecventă a formei mamare^[1].

Tipuri de biopsie utilizate:

• Biopsie punch (în toată grosimea) — cea mai frecvent folosită; prelevă epiderm și derm superficial, suficient pentru identificarea celulelor Paget intraepidermice și evaluarea unei eventuale microinvazii dermice^[1].
• Biopsie wedge (în pană) — în forma mamară poate include ducte lactifere, ceea ce ajută la identificarea originii ductale (carcinom ductal in situ) a celulelor Paget^[1].
• Biopsie shave (prin raclare) — utilă pentru leziuni superficiale, dar oferă mai puțină informație despre profunzimea invaziei.
• Biopsie core-needle (cu ac gros) — folosită mai rar la nivel cutanat, dar esențială pentru orice masă mamară palpabilă sau anomalie imagistică asociată.
• Citologie — amprentă (imprint) sau citologia secreției mamelonare poate sugera diagnosticul, dar nu îl înlocuiește pe cel histologic^[1].

În boala Paget extramamară, dat fiind că marginile histologice ale bolii depășesc net marginile clinice vizibile, se recurge frecvent la biopsii de cartografiere („scouting/mapping biopsies") — prelevări multiple din piele aparent sănătoasă din jurul leziunii, pentru a delimita extensia subclinică înainte de intervenția chirurgicală^[18].

Histopatologia — celulele Paget

Diagnosticul se bazează pe identificarea celulelor Paget: celule adenocarcinomatoase mari, dispuse izolat în straturile superficiale ale epidermului și în cuiburi/clustere în porțiunile bazale. Au citoplasmă palidă, clară, vacuolată, nuclei de grad înalt, pleomorfi, cu nucleoli proeminenți; se întâlnesc forme ovoide, rotunde sau în „inel cu pecete" (signet-ring)^[1][8]. Sunt de regulă mucin-pozitive: PAS-pozitive și diastază-rezistente (mucopolizaharide neutre), mucicarmin-pozitive — trăsătură deosebit de abundentă în forma extramamară^[1][8].

Imunohistochimia — panelul care confirmă diagnosticul și stabilește originea

Imunohistochimia este indispensabilă atât pentru confirmarea diagnosticului, cât și — în forma extramamară — pentru departajarea bolii primare de cea secundară.

Boala Paget mamară:

• CK7 pozitiv în peste 90% din cazuri — cel mai util marker diagnostic^[1][7].
• HER2/neu supraexprimat/amplificat în peste 80–85% din cazuri — mult peste rata din cancerul mamar general (~15–20%); util și în cazurile CK7-negative^[1][7].
• GATA3 exprimat în ~90% din cazuri^[7].
• CEA de regulă pozitiv; EMA pozitiv; GCDFP-15 pozitiv^[1].
• ER/PR (receptori estrogenici/progesteronici) pozitivi doar în ~50% din cazuri^[1].
• S-100 tipic negativ — element de diferențiere față de melanom; se adaugă MART-1/HMB-45 dacă melanomul rămâne o suspiciune^[1][7].

Boala Paget extramamară — cheia primar vs. secundar:

• Forma primară: CK7+, GCDFP-15+, TRPS1+, CEA+ (84,2–98,9%), PAS+, citokeratine cu greutate moleculară mică; CK20−, S-100−. GCDFP-15 este variabil pozitiv (30–52,6%)^[2][8].
• Forma secundară: tipic CK7−, GCDFP-15−, CK20+^[8].

Algoritmul imunohistochimic modern (2025) propune un panel de primă linie TRPS1 + CK7 + CK20^[10]:

• CK7+/TRPS1+ = boală primară. TRPS1 este pozitiv în 91/101 (90%) din cazurile primare și constant negativ în cele secundare — practic exclude boala secundară când este pozitiv^[10].
• CK20+/CK7−/TRPS1− = boală secundară, ce impune identificarea neoplaziei viscerale de origine^[10].

La cazurile TRPS1-negative, markeri organ-specifici precizează originea^[10]:

• Origine colonică: CDX2 pozitiv în 51/53 (96%), SATB2 în 10/12 (83% perianal), CK20 în 63/71 (89%)^[10].
• Origine urotelială: GATA3 pozitiv în 100%, uroplakina II/III în 5/7 (71%), p63 în 12/13 (92%) — p63 este negativ în 68/69 (99%) din boala primară, ceea ce îl face un discriminator valoros^[10].
• Origine prostatică: PSA pozitiv, dar cu fals-pozitivitate în 45% (22/49) din boala primară — de aceea se recomandă NKX3.1 ca marker de confirmare^[10].

Diagnosticul diferențial imunohistochimic exclude: melanomul (S-100+, HMB-45+, Melan-A/MART-1+; CEA−, PAS−), boala Bowen/carcinomul in situ scuamos (p63+, citokeratine cu greutate moleculară mare; CEA−, PAS−) și celulele Toker — omologul benign al celulelor Paget, prezente în ~10% din mameloanele normale^[1][7].

Imagistica — ce evaluează fiecare metodă

În boala Paget mamară — căutarea carcinomului subiacent:

• Mamografia bilaterală este prima investigație imagistică. Aproximativ 50% din cazuri prezintă anomalii mamografice (mase, microcalcificări, distorsiune arhitecturală, îngroșare mamelo-areolară), iar în 20% există anomalie mamografică fără masă palpabilă^[1]. Sensibilitatea este limitată însă: ~39% pentru DCIS și ~79% pentru carcinomul invaziv — o mamografie negativă NU exclude carcinomul subiacent^[14].
• RMN mamar este investigația-cheie atunci când mamografia este negativă: aproximativ 12–15% din cazuri nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică, iar RMN poate detecta carcinomul ocult^[1]. RMN are sensibilitate ridicată pentru carcinomul infiltrativ (~100%), dar semnificativ mai redusă pentru DCIS (~44%), deci nici RMN negativ nu exclude complet DCIS; se recomandă „second-look" ecografic pentru corelarea leziunilor descoperite la RMN^[14]. RMN este esențial și pentru detectarea multicentricității/multifocalității oculte, care schimbă decizia chirurgicală (mastectomie vs. chirurgie conservatoare)^[14].
• Ecografia mamară — folosită complementar, mai ales pentru corelarea („second-look") leziunilor RMN și ghidarea biopsiei; sensibilitate scăzută pentru DCIS^[14].

În boala Paget extramamară — extensia locală și stadializarea:

• RMN este modalitatea preferată pentru evaluarea extensiei locale a bolii, mai ales în localizarea vulvară, unde a fost încorporat în stadializarea FIGO 2021 a carcinomului vulvar^[9]. RMN apreciază profunzimea invaziei și raporturile cu structurile de vecinătate (uretră, vagin, anus)^[9].
• CT torace/abdomen/pelvis — parte din bilanțul de căutare a unei malignități interne asociate (în special în boala perianală) și pentru evaluarea ganglionilor regionali și a metastazelor la distanță^[24][8]. Un ganglion cu ax scurt >1 cm este considerat suspect^[9].
• PET/CT — rezervat pentru detectarea metastazelor la distanță în boala invazivă/avansată^[9].
• Ecografia ganglionilor regionali, cu biopsie a ganglionilor suspecți, completează stadializarea regională^[8].

Biopsia ganglionului santinelă — stratificată după profunzimea invaziei

În boala Paget extramamară, decizia de a efectua biopsia ganglionului santinelă (BGS) depinde de profunzimea invaziei dermice, deoarece riscul de metastază ganglionară variază dramatic^[22]:

• Boală intraepidermică (fără invazie): rată de metastază ganglionară santinelă 0% → BGS NU este indicată^[22].
• Microinvazie în dermul papilar: 5,9%^[22].
• Invazie profundă (dermul reticular sau dincolo): 62,2%^[22].

Factorii independenți asociați cu pozitivitatea ganglionului santinelă sunt invazia dermică (OR 5,8) și invazia limfovasculară (OR 18,0). BGS se ia în calcul, așadar, doar la boala cu invazie dermică^[22]. În boala Paget mamară, BGS se efectuează când există carcinom invaziv subiacent sau când se practică mastectomie (care exclude o BGS ulterioară), și nu este necesară în DCIS pur fără masă^[14].

Investigații de laborator și bilanțul de căutare a malignității interne

Nu există un marker de laborator specific de diagnostic pentru boala Paget. Analizele serice au rol în stadializare și în căutarea unei neoplazii interne asociate, în special în forma extramamară^[8]:

• Markeri tumorali serici: CEA, CA 19-9, CA 15-3 — utili în bilanțul de extensie și monitorizare^[8].
• PSA (antigen specific prostatic) — la bărbații cu boală penoscrotală, mai ales sub 70 de ani^[31].
• Test pentru hemoragii oculte în scaun (hemocult) — în boala penoscrotală și perianală^[31].
• Citologie urinară — în bilanțul urotelial pentru toate localizările genitale/perianale^[24][31].

Bilanțul complet de căutare a malignității interne se modulează după subtipul anatomic, întrucât riscul de neoplazie subiacentă variază puternic cu localizarea^[24][31]:

• Perianal (~25% risc de adenocarcinom subiacent, predominant colorectal): colonoscopie + citologie urinară + CT torace/abdomen/pelvis^[24][31].
• Penoscrotal (~6% risc, predominant genitourinar): citologie urinară + test hemocult + PSA (mai ales <70 ani)^[31].
• Vulvar (~6% risc, predominant genitourinar): citologie urinară + mamografie^[31].

În funcție de localizare și de profilul imunohistochimic, bilanțul de excludere a bolii secundare poate include: colonoscopie/rectocoloscopie (origine colorectală), cistoscopie și evaluare urotelială, evaluare prostatică, frotiu cervicovaginal, ecografie/CT abdominal, urografie^[8][10]. Caracteristicile de risc înalt impun teste organ-specifice mai sensibile^[31].

Bilanțul de stadializare — sinteză

În boala Paget mamară, stadializarea urmează integral sistemul TNM/AJCC al cancerului de sân, identic cu celelalte carcinoame mamare — prezența bolii Paget în sine NU modifică stadiul. Dacă nu se identifică nici carcinom invaziv, nici DCIS, boala se clasifică drept Tis (Paget). Când există DCIS sau carcinom invaziv, stadiul este dictat de acea componentă (Tis pentru DCIS; T1–T4 după dimensiune/extensie; N după statusul ganglionar axilar evaluat prin BGS/imagistică; M după metastaze)^[1].

În boala Paget extramamară nu există un sistem de stadializare universal acceptat. Se folosesc^[8]:

• Stadializarea pe organ: boala vulvară se stadializează după sistemul AJCC/FIGO al carcinomului vulvar (FIGO 2021 revizuit), în care imagistica secțională — RMN pentru extensia locală, CT/PET-CT pentru ganglioni și metastaze — este acum încorporată; pragul de 5 mm al metastazei ganglionare diferențiază stadiul IIIA de IIIB^[9][12].
• Sistemul TNM propus Ohara (2016) pentru boala invazivă primară, bazat pe grosimea tumorală (T2 = >4 mm SAU invazie limfovasculară) și statusul ganglionar (N1 = 1 ganglion; N2 = ≥2 ganglioni)^[11].
• Stadializarea ganglionară Hatta: N0 (fără prindere), N1 (unilaterală), N2 (bilaterală/la distanță)^[8].

Profunzimea invaziei dermice — cu pragul critic de 1 mm între boala microinvazivă (prognostic excelent) și cea invazivă — rămâne cel mai important parametru anatomopatologic obținut la biopsie/excizie, întrucât dictează atât indicația de BGS, cât și prognosticul^[2][22].

Diagnostic diferențial

Boala Paget mamară și extramamară împart aspectul histologic (celule Paget intraepiteliale, mari, cu citoplasmă palidă, CK7+), dar amândouă mimează afecțiuni benigne, ceea ce explică întârzierea diagnostică medie de aproximativ 2 ani în forma extramamară^[8] și diagnosticul tardiv frecvent al formei mamare (tratată luni de zile ca „eczemă")^[1]. Un panou imunohistochimic corect aplicat pe biopsie tranșează practic toate diferențierele de mai jos. Diagnosticul definitiv al oricărei leziuni suspecte este bioptic — orice leziune eczematoasă, erozivă sau scuamoasă persistentă a mamelonului sau a pielii anogenitale care nu răspunde la tratament topic în 2–3 săptămâni impune biopsie^[1][6].

Diferențierea bolii Paget mamare de dermatoze benigne

Dermatita eczematoasă / eczema mamelonului. Este capcana clinică principală și cauza celor mai multe întârzieri diagnostice. Elemente care orientează spre eczemă și nu spre Paget: eczema este de regulă bilaterală, afectează inițial areola și abia apoi mamelonul, are margini imprecise și răspunde rapid la corticosteroizi topici^[1]. Boala Paget mamară este tipic unilaterală, pornește de pe mamelon și se extinde centrifug spre areolă, este net delimitată, nu răspunde durabil la corticosteroizi și se poate asocia cu scurgere mamelonară serosanguinolentă, retracție sau masă palpabilă^[1]. Un răspuns parțial și trecător la corticoterapia topică NU exclude Paget și nu trebuie să amâne biopsia. Această confuzie este deosebit de periculoasă la gravidă/lăuză, unde modificările fiziologice (eczemă mamelonară, secreție, mastită) maschează leziunea, iar cazuri au fost tratate luni de zile ca dermatită sau mastită^[43].

Celulele Toker — omologul benign al celulei Paget

Celulele Toker sunt celule epiteliale clare, benigne, prezente în mod normal în epidermul mamelono-areolar (în aproximativ 10% din mameloanele normale) și în epiteliul vulvar, cu asemănare morfologică și imunofenotipică (ambele CK7+) cu celulele Paget maligne^[7][4]. Confuzia lor cu celulele Paget poate genera un fals diagnostic pozitiv. Deosebirea se face pe criterii citologice și imunohistochimice: celulele Toker au nuclei mici, blânzi, fără atipie semnificativă, nu formează cuiburi și sunt HER2 negative, în timp ce celulele Paget sunt mari, cu nuclei de grad înalt și nucleoli proeminenți, formează clustere în porțiunile bazale ale epidermului și supraexprimă HER2 în peste 80–85% din cazuri^[1][7]. Celulele Toker sunt de altfel implicate patogenetic în boala Paget extramamară primară multicentrică (ipoteza tulburării de celule Toker), dar nu în forma secundară cu adenocarcinom subiacent^[4].

Melanomul (mai ales melanomul cu răspândire pagetoidă)

Este cel mai important diferențial malign, deoarece atât celulele Paget cât și melanocitele maligne se dispun pagetoid (izolat, printre keratinocite, cu ascensiune intraepidermică) și ambele pot conține pigment ocazional. Distincția este strict imunohistochimică: melanomul este S-100 pozitiv, HMB-45 pozitiv, MART-1/Melan-A pozitiv, dar CEA negativ, CK7 negativ și mucicarmin/PAS negativ; boala Paget este invers — CK7 pozitiv, CEA pozitiv, mucin/PAS pozitiv și, de regulă, S-100 negativ (deși ocazional celulele Paget pot fi slab S-100 pozitive, motiv pentru care se folosesc markeri melanocitari mai specifici, HMB-45 și MART-1)^[1][7]. Prezența mucinei intracitoplasmatice (vacuole, forme în inel cu pecete) pledează hotărât pentru Paget și împotriva melanomului^[1].

Boala Bowen (carcinom scuamocelular in situ) și carcinomul scuamocelular

Boala Bowen poate imita clinic și histologic boala Paget, mai ales în localizarea extramamară (vulvă, penis, perianal), unde ambele se prezintă ca plăci eritemato-scuamoase cronice. Diferențierea este imunohistochimică: boala Bowen și carcinomul scuamocelular exprimă p63 și citokeratine cu greutate moleculară mare, dar sunt CEA negative, PAS negative și CK7 negative sau slab pozitive, în timp ce celulele Paget sunt CK7+, CEA+, PAS+ și p63 negative (p63 este negativ în 99% din boala Paget extramamară primară)^[10][7]. Absența mucinei și pattern-ul de displazie scuamoasă în toată grosimea epidermului orientează spre Bowen^[7].

Diferențierea bolii Paget extramamare PRIMARE de cea SECUNDARĂ

Aceasta este cea mai importantă distincție practică în boala Paget extramamară, deoarece forma secundară semnalează un carcinom visceral subiacent (colorectal, urotelial, prostatic) și schimbă radical prognosticul și bilanțul de extensie^[2][24]. Distincția se face imunohistochimic printr-un panou de primă linie TRPS1 + CK7 + CK20^[10]:

• Forma primară (adenocarcinom intraepidermic cutanat de novo): CK7 pozitiv, TRPS1 pozitiv, CK20 negativ, plus GCDFP-15 pozitiv (30–52,6%) și CEA pozitiv (84,2–98,9%)^[2]. TRPS1 este pozitiv în 91/101 (90%) din cazurile primare și constant negativ în cele secundare — practic exclude boala secundară când este pozitiv^[10].
• Forma secundară de origine colorectală: CK7 negativ, CK20 pozitiv, CDX-2 pozitiv (96%), SATB2 pozitiv (83% în cea perianală)^[2][10].
• Forma secundară de origine urotelială: CK7 pozitiv, CK20 pozitiv, uroplakină II/III pozitivă (71%), GATA3 pozitiv (100%) și p63 pozitiv (92%)^[2][10].
• Forma secundară de origine prostatică: PSA și NKX3.1 pozitive — atenție însă că PSA este fals-pozitiv în 45% din boala Paget extramamară primară, motiv pentru care NKX3.1 este markerul preferat^[10].

Algoritmul practic (2025): la un caz CK7+/TRPS1+ se afirmă originea primară cutanată; la CK20+/CK7−/TRPS1− se afirmă originea secundară și se caută tumora viscerală după profilul markerilor de linie a doua (CDX2/SATB2 pentru colon, GATA3/p63/uroplakină pentru tractul urotelial)^[10].

Alte dermatoze anogenitale confundabile cu boala Paget extramamară

În localizarea vulvară, perianală și penoscrotală, boala Paget extramamară mimează frecvent afecțiuni benigne inflamatorii sau infecțioase, ceea ce explică întârzierea diagnostică medie de aproximativ 2 ani^[8][6]. Intră în diferențial: eczema și dermatita de contact, psoriazisul inversat, lichenul scleros și lichenul simplex cronic, candidoza / intertrigo micotic și infecțiile bacteriene cronice^[6][8]. Elementul de suspiciune este caracterul persistent, refractar la tratamentul antifungic, antibiotic sau corticosteroid al unei plăci eritemato-scuamoase, pruriginoase, adesea net delimitate — orice astfel de leziune anogenitală cronică rezistentă la terapie impune biopsie cu panou imunohistochimic^[6][8].

Diferențierea imagistică și clinică în forma mamară

La nivel mamar, diferențierea nu se oprește la piele: după confirmarea histologică a bolii Paget, întrebarea-cheie este dacă există un carcinom subiacent și de ce tip, întrucât acesta dictează stadializarea și tratamentul^[26]. Mamografia este anormală în aproximativ 50% din cazuri, dar poate fi complet normală: circa 12–15% din cazuri nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică^[1]. În aceste situații, RMN-ul mamar devine investigația-cheie pentru a diferenția boala Paget izolată (fără carcinom demonstrabil) de boala Paget cu carcinom ocult subiacent — RMN-ul are sensibilitate ridicată pentru carcinomul infiltrativ, dar sensibilitate limitată pentru DCIS, astfel încât un RMN negativ NU exclude un DCIS subiacent^[5][14]. Această diferențiere este esențială: doar aproximativ 7% dintre cazuri sunt cu adevărat boală limitată la mamelon, restul ascunzând DCIS (33%) sau carcinom invaziv (60%)^[14].

Tratament

Boala Paget mamară (BPM) și extramamară (BPEM) împart numai celula Paget la microscop — terapeutic sunt două boli diferite. BPM este, în peste 90% din cazuri, expresia cutanată a unui carcinom mamar subiacent (ductal in situ sau invaziv) și se tratează după principiile cancerului de sân^[1][14]. BPEM este un adenocarcinom cutanat intraepidermic al zonelor bogate în glande apocrine (vulvă, penoscrot, perianal), tratat dermato-oncologic și ginecologic, unde chirurgia cu control margine este pilonul, iar terapia sistemică se rezervă bolii metastatice^[2][8]. Ambele au un numitor comun molecular exploatabil: supraexpresia HER2, care a devenit țintă terapeutică în formele avansate^[3][20].

Principiul director — tratezi carcinomul subiacent, nu leziunea cutanată (BPM)

Între 93 și 100% din cazurile de BPM au un cancer mamar subiacent. Într-o serie MD Anderson de 104 paciente: 60% carcinom invaziv, 33% carcinom ductal in situ (DCIS), doar 7% boală strict confinată la mamelon^[14]. Din acest motiv, decizia terapeutică nu se ia după placa eczematiformă a mamelonului, ci după ce se ascunde sub ea: tip histologic (DCIS vs invaziv), dimensiune, multifocalitate/multicentricitate, statusul ganglionilor axilari și profilul receptorilor (ER/PR/HER2)^[14][15].

Bilanțul preoperator obligatoriu: mamografie bilaterală, RMN mamar (esențial — detectează multifocalitatea/multicentricitatea ocultă și carcinomul invaziv nedecelat mamografic, ceea ce schimbă alegerea chirurgicală), biopsie punch a mamelonului și biopsia oricărei mase sau anomalii imagistice^[1][14]. Aproximativ 12–15% din paciente nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică, dar ascund frecvent carcinom (invaziv în 25–33% din cazurile fără masă) — RMN devine investigația-cheie în acest scenariu^[1][14].

BPM — tratamentul chirurgical

Există două opțiuni chirurgicale, ambele acceptabile la paciente selectate corect; decizia depinde de extensia bolii și rezultatul RMN^[15].

1. Mastectomia (totală, ± reconstrucție) a fost standardul istoric și rămâne indicată la boala multicentrică/multifocală sau la mase multiple — situație frecventă în BPM (într-un studiu, toate pacientele cu masă palpabilă aveau boală multifocală, iar 30% multicentrică)^[14]. Mastectomia exclude ulterior biopsia ganglionului santinelă, deci aceasta se planifică în același timp operator dacă există carcinom invaziv. Mortalitatea specifică prin cancer mamar la pacientele mastectomizate a fost 1,7% la 8,6 ani într-o meta-analiză^[14].

2. Chirurgia conservatoare a sânului (BCS) = lumpectomie centrală cu excizia en bloc a complexului areolo-mamelonar împreună cu boala subiacentă, urmată OBLIGATORIU de radioterapie^[14][15]. Se indică la boală unifocală limitată la regiunea areolo-mamelonară, cu rezultate echivalente mastectomiei pentru supraviețuire^[15]. Câteva puncte critice care definesc calitatea rezecției:

• Excizia „în con" a mamelonului lasă margini pozitive în 75% din cazuri, din cauza extinderii ductale subiacente — de aceea rezecția trebuie să includă parenchimul central, nu doar tegumentul^[14].
• Excizia locală SINGURĂ, fără radioterapie, este inadecvată: recidivă locală 33–40% (Dixon; Polgár 33% la 6 ani)^[14].
• Cu radioterapie adjuvantă, controlul local devine excelent: recidivă locală ~7% într-o serie prospectivă de 61 paciente cu DCIS (urmărire 75 luni); 5,2% la 5 ani în seria EORTC; 11% în seria Marshall/ACS după rezecția completă a complexului areolo-mamelonar^[14].

3. Radioterapia exclusivă (fără chirurgie) este o alternativă la boala limitată strict la mamelon, fără tumoră subiacentă demonstrabilă, sau la paciente inoperabile: în seria Bulens, 13 paciente tratate doar cu radioterapie au avut 0 recidive la 58,6 luni^[14].

BPM — radioterapia

Radioterapia adjuvantă după chirurgia conservatoare este standardul de îngrijire actual; radioterapia exclusivă rămâne o opțiune la boala confinată la mamelon fără tumoră subiacentă^[16]. Doza standard este 50 Gy în fracțiuni de 2 Gy/zi, cu eventual boost pe patul tumoral^[16]. Consensul practic acceptă radioterapia și ca alternativă la chirurgia radicală în boala confinată la mamelon^[15].

BPM — stadializarea ganglionară și terapia sistemică pe stadii

Biopsia ganglionului santinelă (BGS) se efectuează când există carcinom invaziv subiacent sau la orice mastectomie (care ar face BGS ulterioară imposibilă); nu este necesară în DCIS pur fără masă^[15]. Terapia sistemică se decide după carcinomul subiacent, NU după componenta Paget, aplicând principiile stadiale ale cancerului mamar:

• DCIS pur (Tis) fără invazie: chirurgie ± radioterapie; fără chimioterapie; endocrinoterapie (tamoxifen/inhibitor de aromatază) doar dacă DCIS este ER-pozitiv^[14].
• Carcinom invaziv, stadiile I–III: chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă ghidată de fenotip. BPM este frecvent ER/PR negativ dar HER2 pozitiv (supraexpresia HER2 este cvasi-universală în celulele Paget) — deci indicația de trastuzumab (± pertuzumab) alături de chimioterapie este regula la boala invazivă HER2-pozitivă^[1][14]. Carcinoamele subiacente sunt frecvent de grad înalt: 60% din cele invazive sunt grad III, iar 96,5% din DCIS au grad nuclear înalt, argument suplimentar pentru terapie adjuvantă agresivă^[14].
• Endocrinoterapie (tamoxifen la premenopauză, inhibitor de aromatază la postmenopauză) doar dacă tumora subiacentă este ER-pozitivă — situație minoritară în BPM (ER/PR pozitiv în doar ~50%, adesea negativ)^[1][14].
• Boala HER2-pozitivă beneficiază de continuarea trastuzumabului adjuvant un an; la boala reziduală post-neoadjuvant se aplică principiul general al escaladării (de ex. trastuzumab emtansină), extrapolat din managementul cancerului mamar HER2+^[14].

BPM — prognosticul care ghidează intensitatea terapiei

La 5 ani: DCIS pur — supraviețuire fără recidivă 75–90%, supraviețuire globală 94–98%; carcinom invaziv — supraviețuire fără recidivă 63–75%, globală 73–93%^[14]. Statusul ganglionar rămâne discriminantul major: 75–95% supraviețuire la 5 ani la ganglioni negativi vs doar 20–25% la ganglioni pozitivi^[14]. Factorii de prognostic advers independenți (Kothari) sunt carcinomul invaziv subiacent asociat cu o masă palpabilă^[14]. BPM la bărbat are prognostic mai prost (supraviețuire la 5 ani 20–30% vs 30–50% la femei), impunând tratament la fel de agresiv^[14].

BPM — prezervarea fertilității și sarcina

Nu există date specifice de prezervare a fertilității în boala Paget; abordarea urmează principiile generale ale cancerului mamar la femeia tânără cu carcinom invaziv: prezervare de ovocite/embrioni înainte de chimioterapie și amânarea endocrinoterapiei adjuvante (tamoxifen) pentru perioada post-sarcină, când se dorește conservarea fertilității — dar aceasta este o extrapolare, nu o dovadă specifică Paget^[43]. Apariția BPM în sarcină/lactație este excepțională și frecvent diagnosticată tardiv (modificările fiziologice maschează leziunea); orice leziune mamelonară eczematoasă unilaterală care nu răspunde la tratament topic la o gravidă/lăuză impune biopsie^[43].

Boala Paget extramamară — principiul: chirurgie cu control margine + căutarea malignității interne

BPEM se împarte terapeutic după clasificarea primară vs secundară, pentru că aceasta dictează bilanțul^[2][8]. BPEM primară (~75%) este un adenocarcinom intraepidermic de novo (CK7+, TRPS1+, CK20−) și se tratează local. BPEM secundară este extensia epidermotropă a unui carcinom visceral, iar tratamentul urmărește neoplazia de bază^[2][8][24]. Înainte de orice gest terapeutic definitiv se exclude malignitatea internă în funcție de sediu: perianal — colonoscopie + citologie urinară + CT torace/abdomen/pelvis (adenocarcinom subiacent în ~25%, predominant colorectal); penoscrotal — citologie urinară + test hemoragii oculte + PSA la <70 ani (~6%); vulvar — citologie urinară + mamografie (~6%)^[24][31].

BPEM — chirurgia (pilonul terapeutic)

Problema centrală a BPEM este că marginile histologice depășesc net marginile clinice vizibile, ceea ce produce margini pozitive și recidive frecvente indiferent de tehnică^[8][18]. Cele două abordări chirurgicale nu sunt echivalente:

1. Chirurgia micrografică Mohs (MMS) — standardul modern pentru controlul marginii. O meta-analiză de 27 de studii a demonstrat recidivă locală 7,3% după MMS vs 26,3% după excizie largă (WLE), cu un risc de recidivă de 2,67× mai mare după WLE (IC 95%: 1,47–4,85; p=0,001)^[17]. Se recomandă tehnica Mohs cu imunocolorare CK7 (metoda „moat") pentru delimitarea extinderii subclinice a bolii^[18].

2. Excizia largă (WLE) rămâne folosită când Mohs nu este disponibil sau la leziuni întinse. Marginile recomandate au evoluat de la 5 cm istoric la 2 cm actual (1 cm poate fi suficient la margini clinic clare)^[18]. Se optimizează prin biopsii de cartografiere („scouting biopsies") preoperatorii și secțiuni la gheață intraoperatorii: protocol cu margine de 1 cm dacă biopsia de mapping este negativă, 1,5 cm dacă este pozitivă^[18]. De reținut că, în BPEM vulvară, marginile pozitive NU se corelează consistent cu o supraviețuire mai proastă (biologie multicentrică; margini pozitive în 53,6% din cazurile invazive, fără impact demonstrat pe supraviețuirea globală), ceea ce sprijină o abordare care conservă funcția și calitatea vieții, evitând vulvectomia radicală de rutină^[30].

BPEM — terapia topică cu imiquimod (biomodulator, agonist TLR7)

Imiquimodul 5% este opțiunea non-chirurgicală de bază pentru BPEM primară intraepidermică (fără invazie) sau pentru recidivă, ori ca adjuvant al chirurgiei^[18][23]. Schema: 3–4 aplicații/săptămână, timp de minimum 6 luni, pe leziune plus pielea adiacentă^[18][23]. Rezultate din revizuirea sistematică: răspuns global 67%, răspuns complet 48%^[23]. Studiul multicentric spaniol (134 de regimuri) a arătat răspuns complet 52,2%, cu răspuns complet cumulativ de 46,3% la 24 de săptămâni crescând la 71,8% la 48 de săptămâni — durata tratamentului contează^[23]. Ca adjuvant al chirurgiei (21 de pacienți), răspunsul complet a fost 71%^[23].

BPEM — biopsia ganglionului santinelă stratificată după invazie

Decizia de stadializare ganglionară se ia strict după adâncimea invaziei dermice, într-o cohortă multicentrică de 151 de pacienți^[22]:

• Boală intraepidermică (41,3% din cazuri): metastază în ganglionul santinelă 0% → BGS NU se efectuează^[22].
• Microinvazie în dermul papilar (28,1%): pozitivitate 5,9%^[22].
• Invazie profundă (dermul reticular sau dincolo, 30,6%): pozitivitate 62,2% → BGS indicată^[22].

Factorii independenți de pozitivitate ganglionară sunt invazia dermică (OR 5,8) și invazia limfovasculară (OR 18,0); BGS se ia în calcul doar la boala cu invazie dermică^[22].

BPEM — radioterapia

Radioterapia este opțiune curativă (când chirurgia nu este posibilă sau dorită) sau adjuvantă după rezecție^[21]. Dozele se modulează după profunzime: 40–50 Gy pentru boala intraepidermică, 55–65 Gy pentru boala invazivă sau cu adenocarcinom asociat; postoperator 50–60 Gy, radical 60–70 Gy (median în literatură ~60 Gy în 33 de fracțiuni)^[21]. Rezultate: control local fără progresie 88% la 3 ani și 82% la 5 ani; supraviețuire fără boală 55% la 3 ani și 46% la 5 ani^[21]. Elementul decisiv pentru boala ganglionară: la ≥3 ganglioni metastatici, radioterapia adjuvantă a crescut supraviețuirea la 5 ani la 75% vs 0% cu chirurgie singură; supraviețuirea la 5 ani a fost 100% la ≤2 ganglioni vs 19,1% la ≥3 ganglioni^[21].

BPEM — stadializarea care ghidează tratamentul (TNM propus Ohara)

Nu există un sistem de stadializare universal validat pentru BPEM invazivă; se folosesc stadializarea de organ (FIGO/AJCC pentru localizarea vulvară) și sistemul TNM propus Ohara, derivat dintr-un studiu retrospectiv de 301 pacienți japonezi cu BPEM invazivă primară^[8][11]. Definiții și grupare pe stadii, cu implicație terapeutică directă:

• T1 = fără grosime tumorală >4 mm ȘI fără invazie limfovasculară; T2 = grosime >4 mm SAU invazie limfovasculară (prognostic mai prost)^[11].
• N1 = 1 ganglion metastatic; N2 = ≥2 ganglioni; M1 = metastaze la distanță^[11].
• Stadiu I (T1N0M0) și Stadiu II (T2N0M0) — boală local-regională: tratament chirurgical (Mohs/WLE) ± radioterapie adjuvantă la factori de risc; imiquimod pentru forma intraepidermică non-invazivă^[11][18].
• Stadiu IIIa (orice T, N1, M0): boală cu 1 ganglion — supraviețuire la 5 ani >80%; se adaugă limfadenectomie și radioterapie adjuvantă^[11][21].
• Stadiu IIIb (orice T, N2, M0): ≥2 ganglioni — supraviețuirea scade dramatic la ~40%; radioterapia adjuvantă devine esențială (75% vs 0% la ≥3 ganglioni)^[11][21].
• Stadiu IV (orice T, orice N, M1): boală metastatică — terapie sistemică (vezi mai jos); metastazele la distanță survin în ~10% din cazuri^[11][21].

Pentru localizarea vulvară, stadializarea urmează sistemul FIGO 2021 al carcinomului vulvar: IA (tumoră ≤2 cm și invazie stromală ≤1 mm) → IB (>2 cm sau invazie >1 mm) → II (extensie la 1/3 inferioară uretră/vagin/anus) → IIIA–IIIC (metastaze ganglionare stratificate la pragul de 5 mm și extensie extracapsulară) → IVA (fixare la os/ulcerare ganglionară) → IVB (metastaze la distanță), cu RMN ca modalitate preferată pentru evaluarea locală^[9][12].

BPEM — boala recurentă și metastatică: terapia sistemică pe linii

Până recent nu exista un standard sistemic; profilul imunohistochimic al BPEM (frecvent HER2/androgen-receptor pozitiv) a orientat progresele terapeutice^[13][19].

Chimioterapia a fost prima linie sistemică validată retrospectiv (14 pacienți): rată de răspuns 50%, control al bolii 64,3%. Impactul asupra evoluției a fost net: PFS median 16,8 luni cu chimioterapie vs 3,1 luni fără, iar supraviețuirea globală 27,9 vs 11,9 luni^[19]. Regimul cel mai folosit a fost docetaxel monoterapie (n=10: RR 50%, control al bolii 70%, PFS 6,2 luni, OS 27,9 luni); alte scheme raportate: FP (5-FU în doză mică + cisplatin), paclitaxel, docetaxel+S-1^[19].

Terapia țintită anti-HER2 — trialul landmark EMPD-HER2DOC (fază II, single-arm, 13 pacienți japonezi HER2-pozitivi) a schimbat paradigma pentru boala HER2+: docetaxel 75 mg/m² + trastuzumab (încărcare 8 mg/kg, întreținere 6 mg/kg) la 3 săptămâni, până la 2 ani. Endpoint-ul primar a fost atins cu ORR 76,9% (IC 90%: 50,5–93,4) și control al bolii 100%, PFS median 9,3 luni (medie 15,1), OS median neatins la urmărirea mediană de 27,9 luni. Combinația a fost eficace inclusiv după eșecul docetaxelului în monoterapie și bine tolerată, în ciuda neutropeniei la 100% dintre pacienți^[20]. Există și rapoarte de răspuns complet durabil cu trastuzumab + paclitaxel și cu trastuzumab deruxtecan (conjugat anticorp-medicament anti-HER2), opțiuni promițătoare pentru liniile ulterioare^[20].

Imunoterapia (inhibitori de checkpoint) are un rol limitat și rezultate variabile: BPEM este MSS în 99% din cazuri (MSI-high 0%, MSI-low 1%), deci selecția clasică prin instabilitate microsatelitară nu funcționează^[25]. Pembrolizumabul (aprobat pentru boala TMB-high) a produs răspuns complet într-un caz de BPEM ombilical, dar și eșecuri raportate după taxani^[25]. Nivolumabul a fost aprobat în Japonia (februarie 2024) pentru malignități cutanate epiteliale avansate/recurente^[25]. Datele sugerează că imunoterapia este mai potrivită la subgrupul cu ERBB2/HER2 slab exprimat, unde terapia anti-HER2 nu are țintă^[25].

Secvențierea liniilor terapeutice în boala metastatică se conturează astfel: pentru tumorile HER2-pozitive — docetaxel + trastuzumab (prima linie de referință, EMPD-HER2DOC), apoi regimuri anti-HER2 alternative (trastuzumab + paclitaxel, trastuzumab deruxtecan)^[20]; pentru tumorile HER2-negative/slab exprimate — chimioterapie pe bază de taxan (docetaxel) în primă linie, cu imunoterapie ca opțiune la subgrupul potrivit^[19][25]. Situsul vaginal și metastaza la distanță marchează prognosticul cel mai rezervat (HR 3,26, respectiv 3,36 pentru mortalitate), justificând terapia sistemică precoce^[29].

BPEM — prezervarea fertilității

Nu există date specifice de prezervare a fertilității în BPEM în literatura de referință; boala apare predominant în decada a 7-a (50–80 ani, vârstă medie 60–70), deci problema se pune rar^[2][8]. La pacientele tinere cu formă vulvară ce necesită chimioterapie sistemică, se aplică prin extrapolare principiile generale oncologice de prezervare (ovocite/embrioni înainte de terapia gonadotoxică), semnalat explicit ca lacună de dovadă specifică^[8].

Sinteză operațională pe cele două entități

• BPM: chirurgie (mastectomie SAU lumpectomie centrală + radioterapie obligatorie), BGS dacă boala este invazivă, terapie sistemică dictată de carcinomul subiacent — frecvent HER2+ → chimioterapie + trastuzumab. Excizia mamelonului fără radioterapie este insuficientă (recidivă 33–40%)^[14][15][16].
• BPEM: Mohs cu imunocolorare CK7 = standardul chirurgical (recidivă 7,3% vs 26,3% WLE) + workup de malignitate internă pe subtip anatomic; imiquimod pentru boala intraepidermică; BGS doar la invazie dermică; radioterapie adjuvantă/curativă; boală metastatică → docetaxel + trastuzumab la HER2+ (ORR 76,9%, EMPD-HER2DOC), chimioterapie/imunoterapie la HER2-negativ^{[17][18][20][23]}.

Complicații

Boala Paget, mamară (BPM) și extramamară (BPEM), generează complicații pe două paliere: cele care țin de boala în sine (carcinomul subiacent, extensia locală, recidiva, metastazarea) și cele legate de toxicitatea tratamentelor aplicate — chirurgical, radioterapic și sistemic. Deoarece cele două entități au istorii naturale și scheme terapeutice diferite, complicațiile lor se prezintă separat.

Boala Paget mamară — complicațiile bolii

Carcinomul mamar subiacent este complicația definitorie: în până la 88% din cazuri (iar în seriile mari peste 90–95%) leziunea mamelonară acoperă un carcinom mamar demonstrabil.^[1][14] Repartiția tipică (seria M.D. Anderson, 104 paciente): 60% carcinom ductal invaziv, 33% carcinom ductal in situ (DCIS), doar 7% boală limitată strict la mamelon.^[14] Chiar și cazurile fără masă palpabilă și fără anomalie mamografică (aproximativ 12–15% din total) ascund frecvent carcinom — riscul de carcinom invaziv rămâne 25–33% la pacientele fără masă palpabilă.^[1]

Fenotipul biologic agresiv este el însuși o complicație a bolii. Comparativ cu carcinomul ductal fără Paget (analiză SEER, 1.569 cazuri Paget-carcinom ductal invaziv vs 467.004 carcinom ductal invaziv izolat): grad histologic III/IV în 61,5% vs 39,0%; HER2 pozitiv în 63,5% vs 16,7% (în alte serii chiar 76–91%); receptori hormonali pozitivi doar 55,7% vs 79,4%.^[27] Rezultă un fenotip predominant HER2-pozitiv, cu grad înalt și frecvent receptori hormonali negativi — biologie mai puțin sensibilă la hormonoterapie și mai predispusă la recidivă.

Boala multifocală și multicentrică complică frecvent BPM: într-o cohortă, toate pacientele cu masă palpabilă aveau boală multifocală (41% în ansamblu), iar aproximativ 34% aveau boală multicentrică.^[14] Aceasta contraindică frecvent chirurgia conservatoare și impune mastectomie.

Metastazele ganglionare axilare reprezintă un salt prognostic major: într-un studiu de cohortă cu grupuri împerecheate, pozitivitatea ganglionară la pacientele cu Paget și carcinom invaziv a fost 53,8% față de 46,2% la martorii fără Paget^[28] — diferență care a rămas semnificativă statistic chiar și după împerecherea pe dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali și HER2, sugerând o agresivitate intrinsecă a formei Paget. Progresia spre metastaze la distanță este consecința finală a carcinomului invaziv subiacent netratat sau recidivat.

Un pericol clinic distinct este întârzierea diagnostică: leziunea eritemato-scuamoasă, crustoasă, pruriginoasă a mamelonului mimează eczema și este tratată luni de zile cu corticosteroizi topici, permițând progresia carcinomului subiacent.^[1] Situația este agravată în sarcină și lactație, când modificările fiziologice (eczemă mamelonară, secreție, mastită) maschează boala; deși apariția la gravidă/lăuză este excepțională, întârzierea diagnostică este regula, cu cazuri raportate tratate ca dermatită sau mastită timp de luni înainte de biopsie.^[43]

Boala Paget mamară — complicațiile tratamentului

Recidiva locală după excizie insuficientă este complicația chirurgicală centrală. Excizia locală simplă, fără radioterapie, are o rată de recidivă de 33–40% (Dixon; Polgár 33% la 6 ani), iar excizia „în con" a mamelonului lasă margini pozitive în 75% din cazuri, din cauza extensiei subiacente insesizabile clinic.^[14] Adăugarea radioterapiei reduce dramatic recidiva locală: ~7% într-o serie prospectivă de 61 paciente cu DCIS (urmărire 75 luni), 5,2% la 5 ani în cohorta EORTC și 11% în seria Marshall/ACS după rezecția completă a complexului areolo-mamelonar.^[14] După terapie conservatoare + radioterapie, recidiva locală raportată a fost de 11% la 36 de paciente pe 113 luni, comparabilă cu mastectomia.^[14]

Mastectomia comportă complicațiile chirurgicale generale (morbiditate operatorie, impact asupra imaginii corporale) și necesită reconstrucție; mortalitatea specifică prin cancer mamar la pacientele mastectomizate a fost 1,7% la 8,6 ani.^[14] Biopsia ganglionului santinelă, indicată la carcinomul invaziv subiacent, adaugă riscul de limfedem al membrului superior și de disfuncție a umărului, în special când se extinde la limfadenectomie axilară.

Toxicitatea radioterapică urmează profilul iradierii sânului la doza standard de 50 Gy în fracțiuni de 2 Gy/zi:^[16] radiodermită acută, fibroză și retracție tardivă a sânului, modificări de pigmentare, iar la volume care includ peretele toracic — risc de pneumonită și, pe termen lung, de cardiotoxicitate (iradiere stângă).

Toxicitatea terapiei sistemice derivă din faptul că BPM este frecvent HER2-pozitivă și de grad înalt, impunând chimioterapie plus trastuzumab în formele invazive HER2+.^[14] Trastuzumabul comportă risc de cardiotoxicitate (disfuncție ventriculară stângă), potențat de iradierea toracică stângă și de antraciclinele din schemele de chimioterapie. Endocrinoterapia (tamoxifen/inhibitori de aromatază) se aplică doar la carcinoamele ER-pozitive — o minoritate în BPM — cu toxicitățile ei proprii (evenimente tromboembolice, efecte endometriale la tamoxifen; osteoporoză, artralgii la inhibitorii de aromatază).

Boala Paget extramamară — complicațiile bolii

Malignitatea internă asociată este complicația-cheie care condiționează bilanțul la diagnostic, cu risc puternic dependent de sediu: perianal ~25% adenocarcinom subiacent (predominant colorectal), penoscrotal ~6% și vulvar ~6% (predominant genitourinar).^[24][31] BPEM secundară (~18% din cazuri) poate ascunde adenocarcinom de rect, vezică, uretră, prostată, endocol sau stomac.^[32] Ratarea acestei malignități interne la diagnostic este o complicație redutabilă, motiv pentru care screening-ul organ-specific pe subtip anatomic este obligatoriu.

Invazia dermică transformă o boală intraepidermică indolentă într-una cu potențial metastatic: pragul critic este 1 mm. Rata de metastază a ganglionului santinelă crește de la 0% în boala intraepidermică, la 5,9% la microinvazie în dermul papilar, până la 62,2% la invazia profundă a dermului reticular.^[22] Factorii independenți de pozitivitate ganglionară sunt invazia dermică (OR 5,8) și invazia limfovasculară (OR 18,0).^[22] Formele non-invazive/microinvazive au supraviețuire specifică bolii la 5 ani peste 98%, în timp ce formele invazive (>1 mm) scad la 50% la 5 ani și 31% la 120 de luni.^[2]

Metastazele ganglionare regionale și la distanță marchează evoluția severă: la 1 ganglion invadat (stadiu IIIa) supraviețuirea la 5 ani rămâne peste 80%, dar la ≥2 ganglioni (IIIb) scade la ~40%, iar la ≥3 ganglioni la 19,1%.^[2][21] Localizarea vaginală are cel mai prost prognostic (HR 3,26 vs vulvar), iar metastaza la distanță are HR 3,36 pentru mortalitate.^[29]

Recidiva locală este o complicație definitorie a BPEM, cu rate de 30–60% din cauza extensiei subclinice a marginilor dincolo de limitele vizibile.^[32] Într-o cohortă vulvară, 49,3% au recidivat (DFS median 59,6 luni), iar formele invazive au recidivat în ~60% cu mortalitate ~40%.^[33] În seria Fanning, recidiva a fost 35% în boala intraepitelială, 33% în forma invazivă chiar cu margini libere și 25% cu adenocarcinom concomitent.^[42] Boala multifocală este factorul cel mai constant asociat cu recidiva; interesant, marginile pozitive (prezente în 53,6% din cazurile invazive) nu corelează consistent cu recidiva sau supraviețuirea, reflectând biologia multicentrică.^[33][30] Recidivele tardive impun urmărire prelungită (până la 10 ani), o complicație de management în sine.

Întârzierea diagnostică este complicația de parcurs: BPEM mimează dermatoze inflamatorii/infecțioase (eczemă, psoriazis, micoză, lichen), cu o întârziere mediană de ~2 ani până la biopsie, interval în care boala poate progresa de la intraepidermică la invazivă.^[6][8]

Boala Paget extramamară — complicațiile tratamentului

Recidiva post-chirurgicală este complicația dominantă, direct legată de dificultatea obținerii marginilor libere. Excizia largă are recidivă locală de 26,3% (cu variații 26,5–37% în serii), semnificativ mai mare decât chirurgia micrografică Mohs (7,3%); pacienții au un risc de recidivă de 2,67× mai mare după excizie largă față de Mohs (IC 95%: 1,47–4,85; p=0,001).^[17][18] Marginile recomandate au evoluat de la 5 cm istoric la 2 cm actual tocmai pentru a limita recidiva, dar excizia poate rămâne insuficientă.^[18]

Morbiditatea chirurgiei radicale este substanțială la sediile genito-anale: vulvectomia afectează major calitatea vieții (funcție sexuală, urinară, imagine corporală, vindecare dificilă a plăgii perineale). O lacună de stadializare cu implicație de complicație: limfadenectomia a fost efectuată la doar 6,8% dintre BPEM vulvare invazive, ceea ce poate lăsa nedetectată afectarea ganglionară.^[30]

Toxicitatea radioterapică apare la dozele folosite (40–50 Gy în boala intraepidermică, 55–65 Gy în boala invazivă, median ~60 Gy / 33 fracțiuni):^[21] radiodermită, mucozită a mucoaselor genito-anale iradiate, fibroză, strictură și, la nivel perineal, dificultăți de cicatrizare — cu atât mai relevante cu cât regiunea e supusă umidității și fricțiunii.

Toxicitatea terapiei topice cu imiquimod 5% (agonist TLR7), aplicat 3–4×/săptămână minimum 6 luni, se manifestă ca reacție inflamatorie locală intensă (eritem, eroziune, durere) pe mucoasa genitală sensibilă și, uneori, simptome pseudogripale sistemice; deși răspunsul complet ajunge la ~48% (iar orice răspuns la ~67%), tolerabilitatea locală limitează aderența.^[23]

Toxicitatea terapiei sistemice în boala metastatică este semnificativă. Chimioterapia cu docetaxel (monoterapie sau în asocieri) produce toxicitatea taxanilor. În trialul de fază II EMPD-HER2DOC (docetaxel + trastuzumab la pacienți HER2+), în ciuda eficacității remarcabile (ORR 76,9%, control al bolii 100%), toxicitatea a fost frecventă: neutropenie 100%, hipoalbuminemie 84,6%, infecție mucocutanată 84,6% — deși per ansamblu bine tolerat.^[20] Trastuzumabul adaugă riscul de cardiotoxicitate. Imunoterapia cu inhibitori de checkpoint are rol limitat și rezultate variabile — BPEM este microsatelit-stabilă în 99% din cazuri (MSI-high 0%), astfel încât selecția clasică nu se aplică; s-au raportat atât răspunsuri complete, cât și eșecuri, cu profilul de toxicitate imun-mediată specific acestei clase (pneumonită, colită, endocrinopatii, dermatită).^[25]

Monitorizare și urmărire

Urmărirea post-tratament în boala Paget mamară și extramamară diferă radical între cele două entități — prima urmează protocolul de supraveghere al cancerului mamar, a doua necesită un plan prelungit, centrat pe rata înaltă de recidivă locală și pe malignitatea internă asociată.

Boala Paget mamară — supraveghere post-tratament

Urmărirea este identică cu a cancerului mamar de bază, deoarece prognosticul și riscul de recurență sunt dictate de carcinomul subiacent (DCIS sau invaziv), nu de leziunea cutanată a mamelonului^[1][14]. Componentele standard:

• Examen clinic periodic — inspecția cicatricei/complexului areolo-mamelonar (dacă a fost conservat), palparea sânului tratat și controlateral, a axilei și a foselor supraclaviculare. La pacientele tratate conservator, orice recidivă cutanată eczematoasă pe zona iradiată impune rebiopsie.
• Mamografie anuală a sânului conservat și a celui controlateral. De reținut că doar aproximativ 50% dintre cazurile de boală Paget mamară prezintă constatări mamografice anormale, iar în ~20% există o anomalie mamografică fără masă palpabilă — mamografia nu poate fi, așadar, singurul instrument de supraveghere^[1].
• RMN mamar la pacientele cu risc înalt sau când mamografia rămâne echivocă. RMN-ul este mai sensibil decât mamografia și ecografia pentru boala reziduală, dar nu este infailibil: în serii de caz au existat carcinoame (inclusiv DCIS unifocal și carcinom invaziv) nedetectate de RMN, deci un RMN negativ NU exclude un rest tumoral^[1].

Recidiva locală după chirurgia conservatoare a sânului cu radioterapie este redusă (~7% la ~75 luni în seria prospectivă de DCIS; 5,2% la 5 ani în cohorta EORTC; ~11% la 36 paciente urmărite ~113 luni), comparabilă cu mastectomia — dar impune urmărire susținută^[14]. Excizia mamelonului fără radioterapie lasă o rată de recidivă de 33–40%, ceea ce reclamă o vigilență clinică sporită la pacientele tratate suboptimal^[14]. La formele ER+ tratate endocrin (tamoxifen/inhibitori de aromatază) se adaugă monitorizarea aderenței și a efectelor adverse specifice; la formele HER2+ tratate cu trastuzumab — monitorizare cardiacă (fracție de ejecție) conform protocolului anti-HER2. Terapia sistemică și durata urmăririi urmează integral stadiul carcinomului subiacent^[14][15].

Boala Paget extramamară — supraveghere post-tratament

BPEM are o rată de recidivă locală remarcabil de mare — 30–60% în ansamblu, cu 49,3% recidivă într-o cohortă vulvară (interval liber de boală median 59,6 luni) și până la ~60% recidivă în formele invazive, la un timp median până la prima recidivă de ~20 luni^[32][33]. Recidiva este frecvent tardivă (serii cu recidive la mediană de 3 ani, chiar 84 luni de urmărire), ceea ce impune supraveghere prelungită, pe cel puțin 10 ani^[32][42]. Boala multifocală este cel mai constant factor asociat cu recidiva^[33]; marginile chirurgicale pozitive, deși frecvente (53,6% în formele invazive), NU corelează consistent cu recidiva sau supraviețuirea din cauza naturii multicentrice a bolii^[30].

Ritmul vizitelor de urmărire, stratificat după caracterul invaziv:

• Boală neinvazivă (in situ): control clinic bianual în primii 3 ani, apoi anual până la 10 ani^[8].
• Boală invazivă sau cu adenocarcinom la distanță: 3–4 vizite/an, cu biopsia oricărei leziuni suspecte^[8].

Ce se face la fiecare vizită:

• Inspecția atentă a zonei tratate (vulvă, perianal, penoscrot, axilă) — recidiva locală apare frecvent ca reapariția plăcii eritemato-scuamoase pruriginoase; orice leziune nouă persistentă se biopsiază, deoarece marginile subclinice depășesc net marginile vizibile^[8][32].
• Palparea ganglionilor regionali (inghinali în boala vulvară/penoscrotală, în funcție de sit) — cu ecografie și biopsie ganglionară la orice adenopatie suspectă. Progresia la metastază ganglionară regională și la distanță este principalul risc evolutiv al formelor invazive^[8][22].
• La formele invazive cu invazie dermică >1 mm — prag prognostic critic — vigilență crescută pentru diseminare, întrucât invazia peste 1 mm crește semnificativ riscul de metastază ganglionară și reduce supraviețuirea^[8]. Chiar și în absența adenopatiei clinice, biopsia de ganglion santinelă evidențiază metastază ocultă la ~15% dintre pacienții cu boală invazivă^[22].

Supravegherea malignității interne asociate este a doua axă esențială a urmăririi și se modulează după sediul anatomic, deoarece riscul diferă net^[24][31]:

• Perianal (risc ~25%, predominant adenocarcinom colorectal): colonoscopie + citologie urinară + CT torace/abdomen/pelvis; supravegherea colorectală se menține în timp, nu doar la diagnostic^[24][31].
• Penoscrotal (risc ~6%, genitourinar): citologie urinară + test de hemoragii oculte + PSA (mai ales la pacienți <70 ani)^[31].
• Vulvar (risc ~6%, genitourinar): citologie urinară + mamografie^[31].
• La caracteristici de risc înalt (leziune extinsă, invazivă, simptomatologie de organ) — teste organ-specifice mai sensibile^[31]. Se recomandă și urmărirea apariției tumorilor primare secundare, întrucât în cohortele europene alte malignități au fost documentate la 32% dintre pacienții cu BPEM invazivă și 35% dintre cei cu boală in situ, riscul de a doua tumoră primară fiind crescut față de populația generală (raport standardizat de incidență 1,7; IC 95% 1,2–2,4)^[40].

Sechele de gestionat

După chirurgia bolii Paget extramamare: chirurgia radicală anogenitală (vulvectomie, excizii penoscrotale largi) afectează major calitatea vieții — funcție sexuală, continență, imagine corporală, cicatrizare în zone umede predispuse la dehiscență și suprainfecție^[32]. Chirurgia micrografică Mohs, prin conservarea țesutului sănătos și rata de recidivă mai mică (7,3% vs 26,3% la excizia largă), reduce aceste sechele și este de preferat când e disponibilă^[17]. Reconstrucția și îngrijirea plăgii fac parte din planul de urmărire în exciziile ample.

După radioterapie (vulvară, penoscrotală, perianală sau mamară): radiodermită, mucozită, fibroză tardivă, iar în zona pelvină/anogenitală — cistită și proctită de iradiere, stricturi, uscăciune și dispareunie; se gestionează simptomatic și impun monitorizare dermatologică a câmpului iradiat^[16][21].

După terapia sistemică a formelor avansate/metastatice: toxicitatea regimului docetaxel + trastuzumab include neutropenie (raportată la 100% dintre pacienți în trialul EMPD-HER2DOC), hipoalbuminemie (84,6%) și infecții mucocutanate (84,6%) — necesitând monitorizare hematologică și cardiacă (funcția ventriculară sub trastuzumab), deși regimul a fost în ansamblu bine tolerat^[20].

În boala Paget mamară, sechelele de gestionat sunt cele ale tratamentului cancerului mamar: limfedem al brațului după disecția axilară, sechele post-radioterapie ale sânului, efectele endocrinoterapiei (bufeuri, risc tromboembolic la tamoxifen, osteoporoză la inhibitorii de aromatază) și cardiotoxicitatea potențială a terapiei anti-HER2 — toate integrate în programul standard de supraveghere oncologică mamară^[14][15].

Ghidul pacientului

Ce înseamnă, de fapt, diagnosticul meu?

Denumirea „boală Paget" acoperă două afecțiuni complet diferite, care împart doar același aspect la microscop (niște celule speciale, numite celule Paget):

• Boala Paget mamară — apare pe mamelon și areolă (zona colorată din jurul mamelonului). În aproape toate cazurile (până la 88%), ea este semnul exterior al unui cancer de sân ascuns dedesubt — de cele mai multe ori o formă localizată numită carcinom ductal in situ (neinvaziv), dar uneori un cancer invaziv^[1][26]. Practic, leziunea de pe piele este vârful problemei, iar medicul va căuta ce se află sub ea. De aceea, tratamentul se decide după cancerul de dedesubt, nu după leziunea de pe mamelon^[14].
• Boala Paget extramamară — apare pe pielea din zone cu multe glande sudoripare speciale (apocrine): cel mai frecvent vulva (la femei), zona din jurul anusului și zona scrotului/penisului (la bărbați)^[32]. Aici, în majoritatea cazurilor este un cancer care pornește chiar din piele (forma „primară") și rămâne mult timp la suprafață; mai rar, este semnul unui cancer intern (de intestin, vezică urinară) care s-a extins spre piele^[8][2].

Este esențial să știți care dintre cele două aveți, pentru că evoluția, investigațiile și tratamentul sunt diferite. Nu ezitați să cereți medicului să vă spună clar acest lucru.

De ce a durat atât până s-a pus diagnosticul?

Este o experiență frecventă și nu este vina dumneavoastră. Ambele forme seamănă izbitor cu afecțiuni banale: eczemă, micoză (ciupercă), lichen, iritație. De aceea sunt adesea tratate luni sau chiar ani ca „eczemă" cu creme, fără rezultat^[6]. La forma extramamară, întârzierea până la diagnostic este în medie de aproximativ 2 ani^[8]. Regula de aur pe care merită să o rețineți: orice leziune roșie, scuamoasă (care se descuamează), care mănâncă sau usture, apărută pe un singur mamelon sau în zona genitală și care NU se vindecă în 2–3 săptămâni cu tratament obișnuit, trebuie biopsiată^[1]. Biopsia (recoltarea unei bucățele mici de piele pentru analiză) este singurul mod de a pune diagnosticul cu certitudine.

Ce simptome sunt tipice?

La sân: o pată/placă roșie, îngroșată, cu cruste sau scuame, pe mamelon, care se poate extinde spre areolă; senzație de mâncărime, arsură, uneori o secreție din mamelon (uneori cu sânge) sau o mică rană care nu se vindecă. Aspectul este de obicei pe un singur sân (spre deosebire de eczemă, care e adesea pe ambele)^[1]. Uneori se simte și un nodul — acesta este un semn important, pentru că indică mai frecvent un cancer invaziv dedesubt^[1].

Extramamar (vulvă, anus, scrot): o zonă roșie, cu mâncărime persistentă, uneori cu aspect umed sau alb-scuamos, care nu trece cu tratamentele obișnuite^[6].

La ce investigații să mă aștept?

Rolul lor este să confirme diagnosticul și să caute dacă există „ceva dedesubt".

Dacă aveți forma mamară:

• Biopsie de pe mamelon (confirmă diagnosticul)^[1].
• Mamografie la ambii sâni. Atenție: mamografia este normală la unele paciente, așa că un rezultat normal nu exclude problema^[1].
• RMN mamar (rezonanță magnetică) — foarte util când mamografia nu arată nimic, pentru că detectează cancere ascunse. Totuși, nici RMN-ul nu prinde chiar toate cazurile, mai ales formele in situ, deci un RMN negativ tot nu exclude complet un cancer subiacent^[1].
• Dacă se descoperă un cancer invaziv, se poate face și verificarea ganglionilor din axilă (biopsia ganglionului santinelă)^[14].

Dacă aveți forma extramamară, medicul va căuta un eventual cancer intern, în funcție de localizare^[24][31]:

• Perianal (în jurul anusului): risc mai mare de cancer de intestin gros (~25%) → se recomandă colonoscopie, plus analize de urină și un CT^[24].
• Scrot/penis (risc mic, ~6%): citologie de urină, test pentru sânge ascuns în scaun, PSA (marker de prostată)^[31].
• Vulvă (risc mic, ~6%): citologie de urină și mamografie^[31].

Nu vă alarmați de lista de investigații — ele sunt o măsură de precauție, nu înseamnă că aveți sigur toate aceste probleme. La majoritatea pacienților, căutarea unui cancer intern iese negativă.

Cum se tratează?

Forma mamară se tratează ca un cancer de sân. Există două opțiuni chirurgicale principale, ambele valabile în funcție de situația dumneavoastră^[15]:

• Mastectomia (îndepărtarea sânului) — indicată mai ales când boala este întinsă sau în mai multe locuri.
• Chirurgia conservatoare (păstrează sânul): se scoate mamelonul cu areola și zona afectată de dedesubt, urmată obligatoriu de radioterapie. Rezultatele pe termen lung sunt echivalente cu ale mastectomiei^[15]. Important: scoaterea doar a mamelonului nu este suficientă — o astfel de excizie limitată lasă frecvent boală restantă la margini (marginile ies pozitive în aproximativ 75% din cazuri), motiv pentru care chirurgia conservatoare trebuie completată de radioterapie^[14].

În funcție de cancerul de dedesubt, se pot adăuga chimioterapie, terapie țintită anti-HER2 (multe forme Paget au această caracteristică) sau tratament hormonal^[14].

Forma extramamară se tratează în principal chirurgical. Deoarece boala se întinde adesea „pe sub" pielea aparent sănătoasă, marginile chirurgicale sunt greu de stabilit, iar recidivele sunt frecvente. Cea mai eficientă tehnică este chirurgia Mohs (îndepărtare strat cu strat, cu verificare la microscop pe loc), care are recidive mult mai puține decât excizia clasică (aproximativ 7% față de 26%)^[17]. Alte opțiuni, după caz: o cremă specială (imiquimod) pentru formele superficiale, radioterapie, iar pentru formele avansate, tratamente sistemice precum docetaxel + trastuzumab (la cei cu HER2 pozitiv)^[23][20].

Ce prognostic am? (întrebarea care contează cel mai mult)

Este firesc să vă întrebați „cât de grav este?". Răspunsul depinde mult de detalii, așa că cereți medicului cifrele pentru cazul dumneavoastră. Ca reper general:

• Forma mamară fără nodul palpabil: prognostic foarte bun — supraviețuire la 5 ani în jur de 92%. Cu nodul palpabil (semn de cancer invaziv), cifrele scad^[1]. De aceea diagnosticul precoce contează atât de mult.
• Forma extramamară depinde de cât de adânc a pătruns boala. Când rămâne superficială (fără invazie profundă), supraviețuirea specifică la 5 ani depășește 95%^[41]. Când există invazie adâncă sau ganglioni afectați, prognosticul devine mai rezervat^[2].

Rețineți: aceste cifre sunt medii statistice pe grupuri mari de pacienți; ele descriu tendințe, nu destinul unei persoane anume.

Recidiva și urmărirea pe termen lung

Mai ales forma extramamară are tendința de a reveni (recidiva locală apare la 30–60% din pacienți)^[32]. Aceasta nu înseamnă un eșec al tratamentului, ci o caracteristică a bolii. De aceea, urmărirea medicală este de durată: controale periodice ani de zile, cu biopsierea oricărei leziuni noi suspecte^[32]. Nu ratați aceste controale — depistarea precoce a unei recidive o face mult mai ușor de tratat.

Întrebări utile de pus medicului

• Am forma mamară sau extramamară? Este primară (din piele) sau secundară (de la un organ intern)?
• La sân: există un cancer dedesubt? Este in situ (neinvaziv) sau invaziv? Există un nodul?
• Ce arată biopsia despre receptorii HER2 și hormonali? (Contează pentru tratament.)
• Ce investigații suplimentare îmi recomandați și de ce?
• Ce opțiuni de tratament am și care sunt avantajele/dezavantajele fiecăreia în cazul meu?
• Voi avea nevoie de radioterapie sau tratament sistemic (chimioterapie, terapie țintită)?
• Se face chirurgie Mohs în cazul meu (pentru forma extramamară)?
• Care este riscul de recidivă și cum va arăta programul meu de urmărire?
• Dacă sunt tânără/tânăr: acest tratament îmi afectează fertilitatea? (Merită discutat înainte de o eventuală chimioterapie.)

Situații particulare

Sarcina și alăptarea: boala Paget mamară în această perioadă este excepțională și adesea diagnosticată târziu, pentru că schimbările normale ale sânului (eczemă, secreție, mastită) maschează leziunea^[43]. Dacă în sarcină sau la alăptare aveți o leziune pe un singur mamelon care nu se vindecă, insistați pentru o evaluare, chiar dacă vi se spune inițial că este „doar" o iritație de la alăptat^[43].

Bărbații pot face ambele forme. Forma mamară la bărbat este foarte rară și are, din păcate, un prognostic mai rezervat, motiv în plus pentru a nu ignora nicio leziune a mamelonului^[14]. Forma extramamară scrotală/peniană este relativ mai frecventă la bărbați (mai ales la populațiile asiatice)^[2].

Sprijin emoțional și resurse

Un diagnostic oncologic rar poate fi izolant — s-ar putea să simțiți că „nimeni nu a auzit de asta". Este normal. Câteva lucruri care ajută:

• Cereți să fiți evaluat(ă) într-un centru cu experiență și, ideal, discutat în comisie multidisciplinară (chirurg, oncolog, radioterapeut, dermatolog/ginecolog, anatomopatolog) — deciziile de echipă sunt cele mai bune la aceste boli rare.
• Nu vă temeți să cereți o a doua opinie; este un drept, nu o ofensă adusă medicului.
• Notați-vă întrebările înainte de consultație și, dacă se poate, mergeți însoțit(ă) — este greu să reții totul singur.
• Adresați-vă unui psiholog sau unui grup de sprijin pentru pacienți oncologici; anxietatea legată de zona genitală (la forma extramamară) sau de imaginea corporală (la forma mamară) este reală și merită abordată, nu ignorată.

Informațiile de mai sus au caracter educativ și nu înlocuiesc consultul medical. Deciziile privind diagnosticul și tratamentul se iau întotdeauna împreună cu echipa medicală care vă cunoaște cazul în detaliu.

Ghidul specialistului

Când suspectezi și când biopsiezi — pragul care salvează diagnosticul

Regula de aur pentru mamelon: orice leziune eczematoasă, erozivă sau crustoasă unilaterală a mamelonului care nu se remite după 2–3 săptămâni de tratament topic corect impune biopsie, nu o a doua cură de corticoid^[1]. Eczema veritabilă a mamelonului este de regulă bilaterală și răspunde rapid la corticosteroizi topici — unilateralitatea persistentă este semnalul de alarmă^[1]. Aceasta este cea mai frecventă capcană: întârzierea prin tratare repetată ca „dermatită".

Pentru leziunile anogenitale (vulvă, perianal, penoscrot): orice placă eritemato-scuamoasă, pruriginoasă, persistentă, confundată luni sau ani cu eczemă, micoză sau lichen, cere biopsie^[8]. Întârzierea diagnostică mediană în boala Paget extramamară este de aproximativ 2 ani^[8] — un interval în care o boală intraepidermică curabilă poate progresa spre invazie dermică. Nu trata empiric antifungic sau cu corticoid mai mult de câteva săptămâni fără confirmare histologică.

Capcană la gravidă/lăuză: apariția bolii Paget mamare în sarcină sau lactație este excepțională, iar modificările fiziologice (eczemă mamelonară, secreție, mastită) maschează leziunea^[43]. Cazuri au fost raportate la 32–33 ani, tratate luni ca dermatită sau mastită^[43]. La orice leziune mamelonară eczematoasă unilaterală cronică refractară la o gravidă, biopsia primează — nu presupune o cauză benignă doar pentru că vârsta e neobișnuită^[43].

Bilanțul imagistic — de ce mamografia negativă nu liniștește (boala mamară)

La confirmarea histologică a bolii Paget mamare, decizia terapeutică depinde de ce ascunde sânul, iar imagistica ratează frecvent carcinomul subiacent. Doar ~50% din cazuri au mamografie anormală; în 20% există anomalie mamografică fără masă palpabilă, iar 12–15% nu au nici masă, nici anomalie mamografică^[1]. RMN mamar este investigația-cheie când mamografia e negativă: detectează carcinomul ocult și multicentricitatea care schimbă decizia chirurgicală^[1]. Capcană critică: RMN negativ NU exclude carcinomul ductal in situ — un studiu preoperator negativ nu poate exclude fiabil cancerul ocult subiacent, deci un RMN curat nu autorizează renunțarea la excizia adecvată^[1]. Recomandare: mamografie bilaterală + RMN sistematic la toate pacientele, cu second-look ecografic pentru corelarea leziunilor RMN.

Punctul de decizie chirurgical în boala mamară — nu opera „doar mamelonul"

Principiul care evită eșecul terapeutic: tratezi carcinomul subiacent, nu leziunea cutanată. Între 93–100% din cazuri au un cancer mamar subiacent (60% invaziv, 33% DCIS, doar 7% boală confinată la mamelon în seria MD Anderson)^[14]. Excizia izolată a mamelonului, fără radioterapie, este inadecvată — recidivă până la 40% la boala cu componentă in situ în proximitatea mamelonului^[14]. Excizia „în con" a mamelonului dă excizie incompletă în 75% din cazuri, tocmai din cauza extinderii ductale subiacente^[14].

• Chirurgia conservatoare (lumpectomie centrală cu excizia en bloc a complexului areolo-mamelonar) este acceptabilă doar la boală unifocală limitată la regiunea areolo-mamelonară și obligatoriu urmată de radioterapie^[15]. Cu radioterapie, recidiva locală scade mult (EORTC 5,2% la 5 ani)^[14].
• Mastectomia rămâne indicată la boala multicentrică/multifocală sau mase multiple^[15]. Reține că, într-un studiu, toate pacientele cu masă palpabilă aveau boală multifocală și 30% multicentrică — masa palpabilă orientează spre mastectomie^[14].
• Radioterapia exclusivă (50 Gy, 2 Gy/zi) este o alternativă rezonabilă la boala confinată la mamelon fără tumoră subiacentă demonstrabilă sau la paciente inoperabile^[16].

Stadializare ganglionară: biopsia ganglionului santinelă se efectuează când există carcinom invaziv subiacent sau la momentul mastectomiei (care exclude o BGS ulterioară); nu e necesară în DCIS pur fără masă^[15].

Terapia sistemică se ghidează după carcinomul subiacent, NU după celula Paget. Fenotipul este frecvent HER2-pozitiv (63,5% vs 16,7% în carcinomul ductal fără Paget), cu grad înalt și receptori hormonali mai des negativi^[27] — deci chimioterapie + trastuzumab la boala invazivă HER2+, endocrinoterapie doar dacă subiacentul e ER+^[14]. Nu extrapola statusul receptorilor din celulele Paget: stadializează și tratează exact ca pe carcinomul subiacent, cu TNM mamar standard — prezența Paget nu modifică stadiul^[26].

Boala extramamară — separă primar de secundar ÎNAINTE de a planifica

Prima decizie în boala extramamară este imunohistochimică, pentru că schimbă complet workup-ul. Panoul de primă linie recomandat este TRPS1 + CK7 + CK20^[10]:

• CK7+ / TRPS1+ = primar (adenocarcinom cutanat de novo). TRPS1 e pozitiv în 90% din formele primare și constant negativ în cele secundare — practic exclude boala secundară când e pozitiv^[10].
• CK20+ / CK7− / TRPS1− = secundar. Orientează originea: colonică (CDX2 96%, SATB2 83% perianal); urotelială (GATA3 100%, uroplakina II/III, p63 — atenție, p63 e negativ în 99% din formele primare); prostatică (NKX3.1, deoarece PSA e fals-pozitiv în 45% din boala primară — interpretare prudentă)^[10].

Screening de malignitate internă — modulat de sediu, nu „la toți la fel"

Capcana costisitoare este fie screening excesiv la sediile cu risc mic, fie omiterea colonoscopiei la cel cu risc mare. Riscul de malignitate subiacentă depinde net de localizare^[24][31]:

• Perianal — risc ~25% (predominant adenocarcinom colorectal): colonoscopie + citologie urinară + CT torace/abdomen/pelvis. Aici colonoscopia este obligatorie, nu opțională^[24][31].
• Penoscrotal — risc ~6% (genitourinar): citologie urinară + test hemoragii oculte + PSA (mai ales sub 70 ani)^[31].
• Vulvar — risc ~6%: citologie urinară + mamografie^[31].

Nuanță importantă pentru consiliere: studiile populaționale recente nu confirmă un risc crescut de malignitate internă în boala Paget vulvară primară non-invazivă — estimările istorice mai mari au fost umflate de demografia vârstnică^[2]. Nu supra-alarma pacienta cu boală vulvară in situ, dar completează screeningul de bază pe sediu.

Când referi pentru chirurgie și ce tehnică ceri (boala extramamară)

Problema centrală: marginile histologice depășesc net marginile clinic vizibile, de unde marginile pozitive și recidivele frecvente. Chirurgia micrografică Mohs este superioară exciziei largi: recidivă locală 7,3% (Mohs) vs 26,3% (excizie largă), cu risc de recidivă de 2,67× mai mare după excizie largă (IC 95%: 1,47–4,85; p=0,001)^[17]. Recomandarea practică: referă spre Mohs cu imunocolorare CK7 („moat method") pentru delimitarea marginilor subclinice ori de câte ori e disponibilă^[17][18]. Când se face excizie largă, marginile recomandate au coborât de la 5 cm istoric la 2 cm (1 cm poate fi suficient la margini clinic clare), combinate cu biopsii de cartografiere preoperatorii și secțiuni la gheață intraoperatorii^[18].

Nu supra-interpreta marginile pozitive: în boala vulvară, marginile pozitive NU se corelează consistent cu supraviețuirea mai proastă (in situ p=0,38; invaziv p=0,35), din cauza biologiei multicentrice — margini pozitive în 53,6% din cazurile invazive, fără impact pe supraviețuirea globală^[30]. Reintervenția mutilantă pentru o margine pozitivă microscopică nu este automat justificată. Boala multifocală, în schimb, este factorul cel mai constant asociat cu recidiva^[33].

Biopsia ganglionului santinelă — praguri stricte după profunzimea invaziei

Nu indica BGS reflex în boala extramamară — pozitivitatea ganglionară urmează adâncimea invaziei. În boala strict intraepidermică, riscul de metastază ganglionară este practic absent, deci BGS NU se face^[22]. La boala invazivă fără adenopatie clinică, rata de pozitivitate a ganglionului santinelă este de ~15%^[22]. Factorii independenți de pozitivitate ganglionară sunt invazia în dermul reticular sau mai profund (OR 5,8) și invazia limfovasculară (OR 18,0)^[22]. Concluzie decizională: ia în calcul BGS doar la boala cu invazie dermică demonstrată. Pragul prognostic critic este 1 mm — sub 1 mm supraviețuirea specifică bolii la 5 ani depășește 98%, peste 1 mm scade la ~50%^[2]. Reține și lacuna de stadializare din practica reală: limfadenectomia se face rar (doar 6,8% dintre bolile vulvare invazive), ceea ce poate subestima extensia^[30].

Stadializare — ce sistem folosești și de ce nu există unul universal

Nu există un sistem de stadializare universal validat pentru boala Paget extramamară invazivă^[6]. Pentru orientare practică:

• Boala vulvară se stadializează după FIGO 2021 pentru carcinomul vulvar: IA = tumoră ≤2 cm ȘI invazie ≤1 mm; IB = >2 cm SAU invazie >1 mm; pragul de 5 mm la metastaza ganglionară diferențiază IIIA de IIIB^[9][12]. RMN este modalitatea preferată pentru evaluarea locală, cu imagistică secțională încorporată în FIGO 2021 (nod cu ax scurt >1 cm = suspect)^[9].
• TNM propus Ohara (301 pacienți invazivi): T2 = grosime >4 mm SAU invazie limfovasculară; N1 = 1 ganglion, N2 = ≥2 ganglioni^[11]. Valoare decizională prognostică: stadiul IIIa (1 ganglion) → supraviețuire la 5 ani >80%, dar IIIb (≥2 ganglioni) → cade la ~40%^[11]. Diferența dintre 1 și 2 ganglioni pozitivi este un punct de inflexiune prognostic major.

Radioterapie, terapie topică și opțiuni non-chirurgicale (boala extramamară)

Imiquimod 5% (agonist TLR7) este o opțiune non-chirurgicală validă pentru boala primară intraepidermică sau recidivă: schemă 3–4×/săptămână, minim 6 luni; răspuns global 67%, răspuns complet 48%^[23]. Mesaj practic: nu abandona prematur, răspunsul este time-dependent și se consolidează în timp la o durată de tratament de ~6 luni^[23]. Ca adjuvant, răspunsul complet ajunge la 71%^[23].

Radioterapia: doze de 40–50 Gy pentru boala intraepidermică, 55–65 Gy pentru boala invazivă sau cu adenocarcinom asociat^[21]. Punct de decizie important: la ≥3 ganglioni metastatici, radioterapia adjuvantă crește supraviețuirea la 5 ani de la 0% (chirurgie singură) la 75%^[21] — referă pentru radioterapie adjuvantă în boala cu încărcătură ganglionară mare.

Boală recurentă / metastatică — algoritmul sistemic actual (boala extramamară)

Până recent nu exista standard sistemic. Ierarhia actuală de decizie^[19][20][25]:

• Testează HER2 (ERBB2) în boala avansată. La boala HER2-pozitivă, referința este trialul de fază II EMPD-HER2DOC: docetaxel 75 mg/m² + trastuzumab (încărcare 8 mg/kg, întreținere 6 mg/kg), cu ORR 76,9% (10/13; 90% CI 50,5–93,4) după 3 cicluri^[20].
• Chimioterapie (când HER2 negativ sau ca linie generală): docetaxelul aduce beneficiu net — PFS 16,8 vs 3,1 luni (p=0,012) comparativ cu absența chimioterapiei; beneficiul pe OS (27,9 vs 11,9 luni) nu a atins semnificația statistică^[19].
• Imunoterapie — rol limitat, nu o alege reflex: boala este MSS în 99% din cazuri (MSI-high 0%), deci selecția clasică prin instabilitate microsatelitară nu ajută^[25]. Imunoterapia pare mai potrivită la subgrupul ERBB2/HER2 slab exprimat, unde terapia anti-HER2 nu e o opțiune^[25].

Urmărire pe termen lung — nu închide dosarul devreme

Boala Paget extramamară recidivează în 30–60% din cazuri, adesea tardiv^[32]; în boala vulvară recidiva a fost raportată la o mediană de ~84 de luni^[42]. Recomandare de monitorizare: boală neinvazivă — control bianual 3 ani, apoi anual până la 10 ani; boală invazivă sau cu tumoră la distanță — 3–4 vizite/an, cu biopsia oricărei leziuni suspecte, plus supravegherea repetată a malignității interne, adenopatiei regionale și metastazelor^[32]. Pentru boala mamară, urmărirea urmează protocolul cancerului mamar de bază (mamografie anuală ± RMN la risc înalt)^[14].

Recomandări-cheie sintetizate pentru practică

• Nu întârzia biopsia: orice leziune mamelonară unilaterală refractară la 2–3 săptămâni de topic → biopsie punch; orice placă anogenitală cronică refractară → biopsie^[1][8].
• Boala mamară = boală de sân, nu de piele: RMN sistematic, tratează carcinomul subiacent, excizia mamelonului fără radioterapie e insuficientă (recidivă până la 40%)^[14].
• Boala extramamară: separă primar/secundar cu TRPS1+CK7+CK20, adaptează screeningul intern la sediu (perianal = colonoscopie obligatorie), referă spre Mohs cu CK7, indică BGS doar la invazie dermică, iar la boala metastatică testează HER2 și aplică docetaxel + trastuzumab^{[10][17][22][20]}.
• Prognosticul e dictat de invazie: masa palpabilă în boala mamară (5 ani 38% vs 92%)^[1] și pragul de 1 mm de invazie dermică în cea extramamară (5 ani ~50% vs >98%)^[2] sunt liniile de demarcație pe care le comunici pacientului și pe care îți construiești planul.

Evoluție și prognostic

Prognosticul bolii Paget diferă radical între forma mamară și cea extramamară, dar în ambele cazuri este dictat de un singur parametru dominant: prezența și adâncimea invaziei tumorale — palpată clinic ca masă în forma mamară, măsurată în milimetri histologic în forma extramamară.^[1][2]

Boala Paget mamară — masa palpabilă și statusul ganglionar decid totul

Factorul prognostic dominant în boala Paget mamară este prezența unei mase palpabile, care funcționează ca marker indirect al carcinomului invaziv subiacent și al afectării ganglionare. Diferența de supraviețuire este dramatică:^[1]

• Fără masă palpabilă: supraviețuire la 5 ani 92%, la 10 ani 82%.^[1]
• Cu masă palpabilă: supraviețuire la 5 ani doar 38%, la 10 ani 22%.^[1]

Stratificarea după statusul ganglionar axilar arată aceeași prăpastie: supraviețuirea globală la 5 ani este de 75–95% la pacientele cu ganglioni negativi, dar scade la doar 20–25% la ganglioni pozitivi.^[14] În cel mai mare studiu populațional (SEER, 6.864 paciente operate), supraviețuirea globală la 5 ani a fost 82,5% (IC95% 81,1–83,9), respectiv 88,8% la ganglioni negativi și 69,0% la ganglioni pozitivi.^[36]

Prognostic după tipul de carcinom subiacent

Natura leziunii subiacente stratifică suplimentar riscul, întrucât boala Paget mamară este aproape întotdeauna manifestarea cutanată a unui carcinom mamar (prezent în până la 88% din cazuri, iar în seriile mari peste 90–95%):^[1][26]

• Carcinom ductal in situ (DCIS): supraviețuire fără recidivă la 5 ani 75–90%, supraviețuire globală 94–98%.^[14]
• Carcinom invaziv: supraviețuire fără recidivă la 5 ani 63–75%, supraviețuire globală 73–93% (variabil cu stadiul).^[14]

Boala Paget-DCIS are cel mai bun prognostic (supraviețuire globală la 5 ani 88,6%, la 10 ani 74,4%), însă cu o rezervă importantă: 16,9% dintre cazurile clasificate ca Paget-DCIS ascundeau de fapt un carcinom în stadiul I–III, față de 0% în DCIS-ul pur — o subestimare frecventă a extinderii reale.^[27]

Impactul independent al bolii Paget asupra supraviețuirii

Boala Paget înrăutățește prognosticul independent de stadiu, prin fenotipul său biologic agresiv (grad înalt, HER2-pozitiv aproape universal, receptori hormonali frecvent negativi). Analiza SEER comparativă (1.569 cazuri de Paget cu carcinom ductal invaziv vs 467.004 carcinoame ductale invazive fără Paget) arată:^[27]

• Supraviețuire globală la 5 ani 76,2% vs 86,6%; la 10 ani 61,5% vs 73,4%.^[27]
• Supraviețuire cancer-specifică la 5 ani 84,9% vs 92,4%; la 10 ani 78,5% vs 86,9%.^[27]

Într-un studiu de cohortă cu potrivire pe caz (52 paciente cu boală Paget și carcinom ductal invaziv, comparate cu paciente similare fără Paget), diferența se menține și după egalizarea celorlalți factori: supraviețuire fără recidivă la 5 ani 52,2% vs 81,4%; supraviețuire globală 62,1% vs 85,9% (p<0,01).^[28] Aceeași cohortă a evidențiat că 46,2% dintre cazurile de boală Paget erau oculte (fără manifestare clinică preoperatorie), cu pozitivitate ganglionară de 53,8% (vs 35,7% la martori) și HER2-pozitivitate de 76,9% — profilul care explică evoluția nefavorabilă.^[28]

Factori de prognostic negativ (boala mamară)

• Carcinom invaziv subiacent asociat cu masă palpabilă — factorii adverși independenți identificați de Kothari; 60% dintre carcinoamele invazive sunt de grad III, iar 96,5% dintre DCIS-uri au grad nuclear înalt.^[14]
• Vârsta înaintată: risc de deces crescut progresiv (HR 3,86 pentru 60–69 ani vs sub 30 ani; HR 19,69 pentru 80–90 ani).^[36]
• Rasă neagră (HR 1,32 vs albi), grad tumoral înalt, metastaze ganglionare, stadiu avansat și tumoră mare.^[36]
• Sexul masculin: boala Paget mamară la bărbat are prognostic mai prost — supraviețuire la 5 ani 20–30% vs 30–50% la femei.^[14]

După tratament conservator al sânului urmat de radioterapie, controlul local este bun: recidivă locală de 11% la 36 de paciente urmărite 113 luni, comparabil cu mastectomia.^[14] Mortalitatea specifică prin cancer mamar la pacientele mastectomizate a fost de 1,7% la 8,6 ani.^[14]

Boala Paget extramamară — adâncimea invaziei dermice este pragul critic

În boala Paget extramamară, parametrul care separă prognosticul excelent de cel rezervat este adâncimea invaziei dermice, cu pragul critic la 1 mm:^[2]

• Non-invazivă / microinvazivă (≤1 mm): supraviețuire specifică bolii la 5 ani peste 98%; la 120 de luni (10 ani) 100%.^[2]
• Invazivă (>1 mm): supraviețuire specifică la 5 ani 50%; la 120 de luni doar 31%.^[2]

În seriile populaționale mari, supraviețuirea specifică bolii pentru boala Paget extramamară în ansamblu este ridicată — 95,9% la 5 ani, 92,9% la 10 ani, 88,5% la 15 ani (SEER, 3.608 pacienți) — dar scade dramatic în prezența invaziei dermice profunde (≥1 mm) sau a bolii metastatice.^[41]

Stadializarea ganglionară și prognosticul (TNM propus Ohara)

Statusul ganglionar regional stratifică net supraviețuirea în boala Paget extramamară invazivă, conform sistemului TNM propus de Ohara (301 pacienți):^[11]

• ≤2 ganglioni afectați: supraviețuire la 5 ani 100%; ≥3 ganglioni: doar 19,1%.^[21]
• Stadiul IIIa (1 ganglion metastatic): supraviețuire la 5 ani peste 80%.^[11]
• Stadiul IIIb (≥2 ganglioni): scădere abruptă la ~40%.^[11]
• Metastaze la distanță (M1): prezente în aproximativ 10% din cazuri, cu prognostic infaust.^[21]

Riscul de metastază ganglionară este direct proporțional cu adâncimea invaziei: biopsia ganglionului santinelă este pozitivă în 0% la boala intraepidermică, 5,9% la microinvazia dermului papilar și 62,2% la invazia profundă (dermul reticular sau dincolo).^[22] Factorii independenți de pozitivitate ganglionară sunt invazia dermică (OR 5,8) și invazia limfovasculară (OR 18,0).^[22]

Factori prognostici pe sediu anatomic și demografie (boala extramamară)

Analiza SEER pe 2.001 pacienți cu boală Paget extramamară invazivă (mortalitate globală 44,6%, supraviețuire mediană 65 de luni) a identificat factorii de risc ajustați:^[29]

• Localizarea vaginală — cel mai prost prognostic (HR 3,26 vs vulvar, p<0,001).^[29]
• Metastaza la distanță: HR 3,36 (p<0,001).^[29]
• Sexul masculin: HR 1,42 (p=0,008); vârsta: HR 1,09 pentru fiecare an suplimentar.^[29]
• Chirurgia a fost protectivă (HR 0,77, p=0,030), în timp ce radioterapia a apărut asociată cu risc crescut (HR 1,60, p=0,002) — reflectând probabil selecția cazurilor mai avansate pentru iradiere.^[29]

Pentru boala Paget vulvară specific: forma in situ (38,2% din cazuri) are supraviețuire globală la 5 ani de 85,8%; forma invazivă (61,8%) — 84,3% în stadiu precoce vs 73,6% în stadiu avansat (p=0,015).^[30] Supraviețuirea globală la 5 ani a bolii extramamare în ansamblu se situează între 75% și 95%.^[32]

Recidiva — trăsătura definitorie a bolii extramamare

Chiar și cu prognostic de supraviețuire favorabil în formele superficiale, boala Paget extramamară se caracterizează prin rate mari de recidivă locală (30–60%), care impun urmărire îndelungată.^[32] Datele concrete:

• Într-o cohortă vulvară pe 10 ani, 49,3% dintre paciente au recidivat, cu o supraviețuire fără boală mediană de 59,6 luni; formele invazive au recidivat în aproximativ 60% din cazuri (timp median până la prima recidivă ~20 luni), cu mortalitate de aproximativ 40%.^[33]
• Boala multifocală a fost singurul factor semnificativ asociat cu recidiva.^[33]
• Seria clasică Fanning: recidivă de 35% în boala intraepitelială, 33% în boala invazivă (chiar cu margini libere) și 25% cu adenocarcinom concomitent, la o urmărire mediană de 84 de luni.^[42]

Un aspect contraintuitiv, dar constant: marginile chirurgicale pozitive NU corelează consecvent cu recidiva sau cu supraviețuirea mai proastă (margini pozitive în 53,6% dintre cazurile invazive, fără impact demonstrat pe supraviețuirea globală) — reflectarea naturii multicentrice, „în pată", a bolii.^[30]

Sinteză prognostică

În boala Paget mamară, prognosticul urmează carcinomul mamar subiacent: excelent în absența masei palpabile și a invaziei (peste 90% la 5 ani), dar sever compromis de masa palpabilă (38%), ganglionii pozitivi (20–25%) și fenotipul HER2-pozitiv de grad înalt. În boala Paget extramamară, supraviețuirea globală este bună în formele intraepidermice/microinvazive (peste 95%), dar depinde critic de trecerea pragului de 1 mm al invaziei dermice și de statusul ganglionar (100% la ≤2 ganglioni vs 19,1% la ≥3), fiind grevată permanent de rate înalte de recidivă locală ce impun supraveghere pe termen lung.^[1][2][41]

Prevenție și screening

Boala Paget — mamară și extramamară — nu beneficiază de niciun program de screening populațional dedicat, deoarece ambele sunt afecțiuni rare, iar prevenția primară (evitarea unei cauze cunoscute) nu este posibilă: nu există un factor de risc modificabil demonstrat pentru celula Paget^[1][8]. Din acest motiv, întreaga strategie preventivă se mută pe prevenția secundară — diagnosticul precoce prin biopsia oricărei leziuni suspecte — și pe screeningul malignității asociate, care este partea cu adevărat structurată și ghidată de protocol.

De ce nu există prevenție primară și nici screening populațional

Nu se cunoaște un agent etiologic modificabil (nu există vaccin, nu există expunere evitabilă demonstrată) pentru boala Paget^[1][8]. Boala Paget mamară reprezintă doar 1–4% din cancerele mamare^[1][26], iar cea extramamară are o incidență de ordinul a 0,1–0,17 la 100.000 persoane-ani în Europa și Anglia^[39][40] — o raritate care face imposibil, din punct de vedere al cost-eficienței, un program de screening dedicat. În consecință, prevenția în boala Paget mamară se subsumează cadrului general al screeningului de cancer mamar, iar în boala Paget extramamară nu există niciun program de depistare de masă^[1][8].

Prevenția secundară: biopsia precoce a leziunii-santinelă

Elementul preventiv cel mai important — și cel mai des ratat în practică — este recunoașterea leziunii cutanate ca semn de alarmă și biopsierea ei fără întârziere. Ambele forme mimează dermatoze banale, ceea ce generează întârzieri diagnostice de ani de zile: mediana întârzierii în boala Paget extramamară este de aproximativ 2 ani^[8].

La sân: orice leziune eczematoasă, erozivă sau crustoasă unilaterală a mamelonului care persistă și nu răspunde la tratament topic (corticosteroid) în 2–3 săptămâni impune biopsie — nu continuarea empirică a tratamentului dermatologic^[1][26]. Un element de diferențiere util: dermatita eczematoasă banală este de regulă bilaterală și cedează rapid la corticosteroid topic, în timp ce boala Paget este tipic unilaterală și persistentă^[1]. Această regulă este critică la gravide și lăuze, unde modificările fiziologice (eczemă mamelonară, secreție, mastită) maschează leziunea și au dus la cazuri tratate luni de zile ca dermatită sau mastită înainte de diagnostic^[43].

Extramamar: orice leziune eritemato-scuamoasă, pruriginoasă, persistentă a regiunii anogenitale (vulvă, perianal, penoscrot) confundată frecvent ani de zile cu eczemă, micoză sau lichen trebuie biopsiată — biopsia precoce este singura măsură care scurtează întârzierea diagnostică medie de ~2 ani^[6][8][32].

Screeningul malignității subiacente în boala Paget mamară

În boala Paget mamară, „screeningul" nu caută boala Paget, ci carcinomul mamar subiacent, prezent în până la 88% din cazuri (DCIS sau carcinom invaziv)^[1]. Bilanțul imagistic la diagnostic este obligatoriu și structurat:

• Mamografie bilaterală — aproximativ 50% din cazuri au anomalii mamografice; în 20% există anomalie mamografică (mase, microcalcificări, distorsiune arhitecturală, îngroșare mamelo-areolară) fără masă palpabilă^[1].
• Ecografie mamară — pentru corelarea anomaliilor și second-look după RMN^[1].
• RMN mamar — investigația-cheie când mamografia este negativă: aproximativ 12–15% din cazuri nu au nici masă palpabilă, nici anomalie mamografică (carcinom ocult), iar RMN poate detecta cancerul ratat de mamografie. Atenție însă: RMN are sensibilitate ~100% pentru carcinomul infiltrativ, dar doar ~44% pentru DCIS — deci un RMN negativ NU exclude un DCIS subiacent^[1][14][26].

Chiar și în absența oricărei mase palpabile, riscul de carcinom invaziv subiacent rămâne de 25–33%^[1] — motiv pentru care niciun caz de boală Paget mamară nu poate fi considerat „doar cutanat" fără bilanț complet.

Screeningul malignității interne în boala Paget extramamară — ghidat pe subtip anatomic

Aceasta este cea mai importantă și mai bine codificată componentă de screening din întreaga patologie Paget. Boala Paget extramamară poate fi secundară (extensie epidermotropă a unui carcinom visceral), formă care reprezintă circa 10,8–18% din cazuri^[8][10], sau se poate asocia cu o malignitate internă independentă în 10–30% din cazuri în ansamblu^[8]. Riscul și investigațiile depind decisiv de localizarea anatomică, conform ghidului de screening pe subtip (MD Anderson)^[24][31]:

Boala Paget perianală (risc înalt)

Riscul de adenocarcinom subiacent — predominant colorectal — este cel mai mare dintre toate localizările: aproximativ 25% (până la o treime în unele serii)^[24][31][32]. Screeningul recomandat este cel mai extins:

• Colonoscopie (obligatorie);
• Citologie urinară;
• CT torace / abdomen / pelvis.

Boala Paget penoscrotală (risc scăzut)

Riscul de malignitate genitourinară subiacentă este de aproximativ 6%^[24][31]. Screening recomandat:

• Citologie urinară;
• Test de hemoragii oculte în scaun (hemocult);
• PSA (antigen specific prostatic), mai ales la pacienți sub 70 de ani^[31].

Boala Paget vulvară (risc scăzut)

Riscul de malignitate asociată este de aproximativ 6%, predominant genitourinar^[24][31]; specific vulvar, prevalența adenocarcinomului vulvar invaziv asociat este de ~4%, iar boala Paget vulvară invazivă (nu doar intraepitelială) apare la ~12%^[42]. Screening recomandat:

• Citologie urinară;
• Mamografie.

La orice localizare, prezența unor caractere de risc înalt (leziune extinsă, nodulară, invazivă) justifică teste organ-specifice mai sensibile și mai țintite^[24][31]. Panelul serologic uzual la diagnostic include CEA, CA 19-9 și CA 15-3^[8].

Confirmarea originii primar vs. secundar — pilon al deciziei de screening

Alegerea investigațiilor de screening pornește de la imunohistochimie, care tranșează dacă boala este primară (cutanată) sau secundară (extensie a unui cancer intern), orientând astfel căutarea^[8][10]. Panelul de primă linie este TRPS1 + CK7 + CK20: un profil CK7+ / TRPS1+ indică boală primară (TRPS1 pozitiv în 90% din cazurile primare și constant negativ în cele secundare), în timp ce CK20+ / CK7− / TRPS1− indică boală secundară^[10]. Când se suspectează o origine secundară, IHC orientează organul-țintă al screeningului: origine colonică (CDX2+, SATB2+), urotelială (GATA3+, p63+, uroplakină II/III+) sau prostatică (NKX3.1; PSA de interpretat prudent, fals-pozitiv la ~45% din boala Paget extramamară primară)^[10][24].

Monitorizarea post-diagnostic — screening continuu al recidivei și al unui al doilea cancer

Din cauza ratei mari de recidivă (30–60% în boala extramamară, până la 49% în seriile vulvare)^[32][33] și a apariției tardive a malignităților interne, supravegherea trebuie să fie prelungită, funcționând ca screening secundar continuu:

• Boală neinvazivă (extramamară): control bianual în primii 3 ani, apoi anual până la 10 ani^[32].
• Boală invazivă sau cu tumoră la distanță: 3–4 vizite pe an, cu biopsia oricărei leziuni noi sau suspecte^[32].
• La fiecare vizită se caută recidiva locală, o nouă malignitate internă, adenopatia regională și metastaza la distanță^[32].
• În boala Paget mamară, urmărirea post-tratament este identică cu cea a cancerului mamar de bază: mamografie anuală ± RMN la pacientele cu risc înalt, plus examen clinic periodic^[26].

Absența unei strategii OMS de eliminare

Spre deosebire de cancerele cu factor etiologic infecțios prevenibil (de exemplu cancerul de col uterin, ținta strategiei OMS de eliminare prin vaccinare anti-HPV și screening), boala Paget nu are un agent cauzal cunoscut, prevenibil prin vaccinare, și nu face obiectul niciunei strategii de eliminare a Organizației Mondiale a Sănătății^[1][8]. Prevenția rămâne astfel exclusiv secundară: educația medicului de primă linie (dermatolog, medic de familie, ginecolog, senolog) pentru a suspecta boala Paget în fața oricărei leziuni cutanate cronice, unilaterale, rezistente la tratamentul topic uzual, și a o biopsia prompt — singura pârghie reală de diagnostic precoce și, implicit, de ameliorare a prognosticului^[1][6][8].

Situații speciale

Sarcină și lactație (boala Paget mamară)

Apariția bolii Paget mamare în timpul sarcinii sau al lactației este considerată excepțională, întrucât afecțiunea este predominant postmenopauzală^[43]. Tocmai raritatea la vârstă tânără face ca diagnosticul să fie frecvent întârziat: modificările fiziologice ale sânului din sarcină și alăptare — eczema mamelonară, secreția, iritația, episoadele de mastită — maschează leziunea neoplazică, iar aceasta este tratată luni de zile ca o dermatită banală sau ca o mastită de lactație^[43].

În literatură au fost raportate cazuri la femei de 32–33 de ani, inițial tratate ca dermatită sau mastită timp de mai multe luni înainte de a se ajunge la biopsie^[43]. Mesajul clinic este clar: orice leziune mamelonară eczematoasă unilaterală, cronică, care nu răspunde la tratamentul topic la o gravidă sau la o femeie care alăptează impune biopsie — boala Paget este o formă agresivă de neoplazie mamară, care trebuie surprinsă cât mai devreme^[43]. Unilateralitatea și persistența sunt elementele care o deosebesc de dermatita de lactație (de regulă bilaterală și tranzitorie)^[1].

În privința tratamentului la gravidă/lăuză, nu există date specifice de conduită derivate din studii dedicate bolii Paget în sarcină; abordarea urmează principiile generale ale cancerului mamar asociat sarcinii, deoarece boala Paget este, în cvasitotalitatea cazurilor, expresia cutanată a unui carcinom mamar subiacent^[1]. La fel, nu există dovezi specifice Paget privind prezervarea fertilității înaintea chimioterapiei — recomandările (prezervare de ovocite/embrioni la femeia tânără cu carcinom invaziv, amânarea endocrinoterapiei) sunt extrapolate din managementul cancerului mamar general și trebuie prezentate ca atare, nu ca dovadă specifică bolii Paget^[1].

Bărbatul cu boală Paget mamară

Boala Paget mamară la bărbat este excepțională: doar 2,1% din cazuri (150 din 7.191 de pacienți în cea mai mare cohortă SEER) apar la bărbați^[36]. Când apare, este cvasi-întotdeauna asociată unui cancer mamar masculin subiacent^[36]. Prognosticul este mai rezervat decât la femeie: supraviețuirea la 5 ani este de aproximativ 20–30% la bărbați, față de 30–50% la femei, în seriile care raportează separat pe sexe^[14]. Sexul masculin apare ca factor independent de prognostic nefavorabil și în boala extramamară invazivă (risc relativ ajustat de deces 1,42 față de femei)^[29].

Distribuția pe sexe în boala Paget extramamară — dependentă de etnie

Spre deosebire de forma mamară, boala Paget extramamară are o distribuție de sex puternic dependentă de rasă și de regiune geografică, ceea ce definește populații particulare distincte^[2]. La caucazieni predomină net la femei (raport bărbat:femeie de la 1:2 până la 1:7), pentru că boala vulvară domină tabloul^[2][8]. La populațiile asiatice raportul se inversează sau se echilibrează: în Japonia 60,1% dintre pacienți sunt bărbați (327 din 544), iar în Taiwan raportul bărbat:femeie ajunge la 3,5:1^[2]. În China urbană, raportul este de 1,7:1 în favoarea bărbaților^[35]. La bărbații asiatici predomină localizarea scrotală și peniană, iar forma „ectopică" (față, spate, membre — zone fără glande apocrine) este, de asemenea, mai frecventă la asiatici^[2].

Trendul de incidență confirmă acest tipar: la bărbați boala extramamară este în creștere constantă, cu o variație procentuală anuală de +3,2% începând din 1978 (date SEER), cea mai mare incidență fiind la bărbații asiatici, urmați de caucazieni și apoi de afro-americani; asiaticii au o rată aproximativ dublă față de albi^[41].

Vârstnicul și pacientul imunodeprimat

Boala Paget extramamară apare predominant la vârstnici, cu vârf în decada a 7-a (interval tipic 50–80 de ani, vârstă medie ~65,9 ani)^[8][35] — o grupă de vârstă marcată de imunosenescență. Trebuie subliniat însă că nu există, în sursele de referință, o asociere cantitativă robustă între imunosupresie propriu-zisă (infecție HIV, transplant de organ) și boala Paget^[8]. Predominanța la bărbații asiatici și trendul crescător nu au o cauză imunologică stabilită^[2]. Asocierea patologică cea mai bine documentată la aceste populații nu este imunologică, ci oncologică: malignitatea internă concomitentă, prezentă la 10–30% dintre pacienții cu boală extramamară^[8]. Tocmai de aceea, la vârstnicul cu boală Paget extramamară, ghidurile recomandă screening oncologic sistemic la diagnostic, modulat după sediu: colonoscopie la boala perianală (risc de adenocarcinom colorectal subiacent ~25%), evaluare urogenitală la boala penoscrotală și vulvară (~6% fiecare) și evaluare mamară la orice localizare^[24][31].

Întârzierea diagnostică — numitorul comun al populațiilor speciale

La toate aceste populații, elementul care unește tabloul este întârzierea diagnostică. În boala extramamară, întârzierea mediană de la primele simptome la diagnostic este de aproximativ 2 ani, deoarece leziunea mimează dermatoze inflamatorii sau infecțioase banale — eczemă, psoriazis, micoză, lichen^[6][8]. Prevenția secundară — singura realistă în absența unui screening populațional pentru o boală atât de rară — constă în biopsia precoce a oricărei leziuni eritemato-scuamoase sau pruriginoase persistente, mamelonare (unilaterale) sau anogenitale, care nu răspunde la tratamentul topic în 2–3 săptămâni^[1][6].

Viața cu boala

Diagnosticul întârziat și povara psihologică a incertitudinii

O trăsătură comună ambelor forme este întârzierea diagnosticului: leziunea mamelonară eczematoasă sau placa anogenitală pruriginoasă sunt tratate luni sau ani ca eczemă, micoză, dermatită sau lichen, înainte ca biopsia să stabilească diagnosticul corect^[6]. Pentru boala Paget extramamară, întârzierea mediană până la diagnostic este de aproximativ 2 ani^[8]. Această perioadă de simptome persistente, jenante și fără explicație este o sursă reală de anxietate, frustrare și, uneori, de neîncredere în actul medical. Este util ca pacientul să știe că întârzierea nu reflectă neapărat o neglijență, ci raritatea bolii și capacitatea ei de a imita afecțiuni banale.

La aflarea diagnosticului, cuvântul „Paget" asociat cu „cancer" declanșează frecvent o teamă disproporționată. Este important de nuanțat: în boala Paget mamară fără masă palpabilă, supraviețuirea la 5 ani este de aproximativ 92%^[1], iar în boala Paget extramamară non-invazivă/microinvazivă (≤1 mm) supraviețuirea specifică bolii la 5 ani depășește 98%^[2]. Multe forme au un prognostic excelent, iar înțelegerea corectă a stadiului propriu ajută la calibrarea fricii.

Trăitul cu boala Paget mamară — imaginea corporală și sânul

Managementul bolii Paget mamare implică fie mastectomie, fie chirurgie conservatoare cu excizia complexului areolo-mamelonar urmată obligatoriu de radioterapie^[15]. În ambele situații, mamelonul și areola — repere ale identității feminine și ale sensibilității erotice — sunt îndepărtate. Pierderea complexului areolo-mamelonar are consecințe asupra imaginii de sine, a vieții intime și a modului în care femeia își percepe corpul, chiar și atunci când sânul este conservat ca volum.

Reconstrucția mamelonului și a areolei este o etapă importantă a recuperării: se poate realiza prin tehnici de chirurgie plastică (grefe, lambouri locale) sau prin tatuaj medical 3D al areolei, care redă un aspect natural. Discuția despre reconstrucție ar trebui să facă parte din planul terapeutic de la început, nu lăsată ca o preocupare tardivă. Pentru pacientele mastectomizate, reconstrucția sânului urmează principiile generale din cancerul mamar și poate fi imediată sau amânată.

Radioterapia adjuvantă, standard după chirurgia conservatoare^[16], poate produce în timp modificări cutanate (hiperpigmentare, fibroză, retracție, sensibilitate), care influențează aspectul și confortul sânului iradiat. Aceste efecte trebuie anticipate și gestionate împreună cu echipa de oncologie radioterapică.

La bărbații cu boală Paget mamară — situație rară, cu prognostic mai rezervat (supraviețuire la 5 ani 20–30% vs 30–50% la femei)^[14] — apare o dimensiune suplimentară: cancerul de sân este perceput cultural ca „boală de femeie", ceea ce poate adăuga rușine și izolare. Sprijinul dedicat și normalizarea situației sunt aici deosebit de importante.

Trăitul cu boala Paget extramamară — zona genitală și anorectală

Boala Paget extramamară afectează predominant vulva (~65%), apoi regiunea perianală (~20%) și cea penoscrotală^[32]. Sunt zone cu simbolistică intimă maximă, iar atât boala, cât și tratamentul ei au un impact direct asupra sexualității, continenței și confortului zilnic.

Chirurgia — fie excizie largă, fie chirurgie micrografică Mohs — trebuie adesea să depășească marginile clinice vizibile, pentru că boala se extinde subclinic dincolo de ce se vede cu ochiul liber^[17][18]. La localizarea vulvară, intervențiile extinse (până la vulvectomie) afectează major calitatea vieții: pot rezulta cicatrici, modificări anatomice, uscăciune, durere la contact (dispareunie), pierderea sensibilității și disconfort la mers sau la șezut. La localizarea penoscrotală, chirurgia poate afecta funcția erectilă și micțională; la cea perianală, pot apărea probleme de continență.

Un aspect central al convieţuirii cu boala Paget extramamară este rata înaltă de recidivă locală (30–60%), care impune urmărire prelungită, ani de zile, și uneori reintervenții repetate^[32]. Recidiva vulvară apare la aproape jumătate din paciente (49,3% într-o cohortă, timp median până la prima recidivă ~20 luni)^[33]. Această „sabie a lui Damocles" — teama constantă că boala revine — este o sursă majoră de stres psihologic. Pacientul are nevoie să înțeleagă că recidiva locală, deși frecventă, nu înseamnă de regulă boală mai gravă, ci ține de natura difuză, multifocală a acestei patologii, iar marginile pozitive nu se corelează consistent cu un prognostic mai prost^[30].

Pentru cazurile de boală strict intraepidermică, existența unei opțiuni non-chirurgicale — imiquimod topic (aplicat de regulă de 3–4 ori pe săptămână, mai multe săptămâni sau luni, fără un regim standardizat)^[23] — poate reduce impactul mutilant al chirurgiei și menaja anatomia genitală, deși necesită răbdare și tolerarea reacțiilor cutanate locale.

Sexualitate și intimitate

Ambele forme de boală Paget ating zone corporale strâns legate de sexualitate, iar disfuncția sexuală după tratament este o realitate frecventă, deși insuficient discutată în consultații. La femeile cu boală vulvară operată pot apărea dispareunie, uscăciune vaginală, modificarea sensibilității și teama de durere sau de a fi respinsă de partener. La bărbații cu boală penoscrotală, pot apărea dificultăți erectile și de sensibilitate. La pacientele cu boală mamară, pierderea sensibilității mamelonului și schimbarea imaginii sânului afectează dorința și confortul în intimitate.

Câteva repere practice, ancorate în bunele practici oncologice generale (literatura specifică bolii Paget pe acest aspect este limitată):

• Comunicarea cu partenerul — discuția deschisă despre schimbările corporale și temeri reduce izolarea și presiunea de a „reveni la normal" imediat.
• Reluarea graduală a intimității, după vindecarea plăgilor, fără termen-limită impus; tandreţea şi apropierea non-sexuală rămân valoroase pe tot parcursul.
• Lubrifianți și hidratante vaginale, dilatatoare la nevoie după chirurgie vulvară, pentru a gestiona uscăciunea și dispareunia.
• Solicitarea, atunci când e necesar, a unui consult de sexologie sau a unei consilieri de cuplu — problemele sexuale au adesea și o componentă psihologică, nu doar anatomică.

Fertilitate și sarcină

Nu există date specifice, robuste, privind prezervarea fertilității în boala Paget mamară sau extramamară — literatura de vârf nu tratează acest aspect separat^[2]. În practică, abordarea se extrapolează din principiile generale ale cancerului mamar: la femeile tinere cu carcinom invaziv subiacent care necesită chimioterapie, se discută prezervarea ovocitelor sau a embrionilor înainte de începerea tratamentului, iar administrarea tamoxifenului (când carcinomul subiacent este ER-pozitiv) se face după eventuala sarcină. Este important de subliniat că aceasta este o extrapolare, nu o dovadă specifică bolii Paget.

Apariția bolii Paget mamare în sarcină sau lactație este considerată excepțională, deoarece boala este predominant postmenopauzală^[43]. Când se întâmplă, diagnosticul este adesea întârziat pentru că modificările fiziologice ale sânului în această perioadă (eczemă mamelonară, secreție, mastită) maschează leziunea; au fost raportate cazuri la 32–33 de ani, tratate luni de zile ca dermatită sau mastită^[43]. Mesajul practic pentru gravide și lăuze: orice leziune mamelonară eczematoasă, unilaterală și persistentă, care nu răspunde la tratament topic, trebuie biopsiată, fără a fi pusă automat pe seama alăptării.

Suport psihologic și emoțional

Impactul psihologic al bolii Paget provine din trei surse care se suprapun: diagnosticul de cancer în sine, localizarea într-o zonă intimă (sân sau organe genitale) și, în cazul formei extramamare, incertitudinea prelungită legată de recidive. Pot apărea anxietate, simptome depresive, tulburări ale imaginii corporale, retragere socială și scăderea stimei de sine.

Sunt utile:

• Consilierea psiho-oncologică — un psiholog specializat în oncologie ajută la procesarea diagnosticului, la gestionarea fricii de recidivă și la reconstruirea imaginii de sine.
• Grupurile de suport — contactul cu alți pacienți reduce sentimentul de singularitate, deosebit de intens în bolile rare, unde pacientul poate simți că „nimeni nu înțelege" ce trăiește.
• Informarea corectă — cunoașterea prognosticului real (frecvent favorabil în formele non-invazive) și a naturii recidivelor (de regulă tratabile local) reduce catastrofizarea.
• Atenție la semnele de depresie clinică (tristețe persistentă, pierderea interesului, tulburări de somn/apetit) — necesită evaluare și tratament dedicat, nu doar „răbdare".

Viața de zi cu zi, urmărirea și reintegrarea

Convieţuirea pe termen lung cu boala Paget înseamnă și un program de urmărire riguros și prelungit, mai ales în forma extramamară, unde recidivele tardive sunt regula. Urmărirea tipică pentru boala neinvazivă presupune controale la fiecare 6 luni în primii 3 ani, apoi anuale până la 10 ani; pentru boala invazivă sau cu tumoră la distanță, 3–4 vizite pe an, cu biopsia oricărei leziuni suspecte^[8]. Aceste controale, deși necesare, întrețin o legătură constantă cu boala și necesită efort logistic și emoțional.

Pentru localizările genitale și anorectale, viața cotidiană poate fi afectată de disconfort local, nevoia de igienă atentă a plăgilor, iritație la îmbrăcăminte strâmtă sau la efort fizic, iar la unii pacienți de probleme de continență. Câteva recomandări practice: lenjerie de bumbac, evitarea produselor iritante, hidratarea zonei conform indicațiilor medicale și raportarea promptă a oricărei leziuni noi.

Reintegrarea profesională și socială este, în general, posibilă și de dorit. Majoritatea pacienților își pot relua activitatea după recuperarea postoperatorie; la cei cu forme non-invazive și prognostic excelent, boala nu ar trebui să definească restul vieții. La localizările genitale, jena poate face dificilă discutarea situației la locul de muncă — pacientul are dreptul la confidențialitate și nu este obligat să dezvăluie natura exactă a bolii. Sprijinul familiei, revenirea graduală la activități și menținerea relațiilor sociale sunt factori protectori importanți pentru starea de bine.

În esență, a trăi cu boala Paget presupune un echilibru între vigilența medicală (urmărire, biopsierea promptă a leziunilor noi) și refuzul de a lăsa boala să domine identitatea și viața intimă. Cu informare corectă, sprijin psihologic și o echipă medicală multidisciplinară (chirurg, oncolog, dermatolog/ginecolog, psiholog, eventual sexolog), majoritatea pacienților își pot menține o calitate a vieții bună pe termen lung.

Ultimele studii

Întrebări frecvente

Glosar

Celule Paget

Celule tumorale mari, cu citoplasmă palidă (clară) și nucleu voluminos, dispuse izolat sau în cuiburi în grosimea epidermului; sunt semnul microscopic definitoriu al bolii Paget, mamare sau extramamare.

Boala Paget mamară (a sânului)

Formă de carcinom mamar cu manifestare la nivelul mamelonului și areolei, aproape întotdeauna asociată unui carcinom ductal in situ sau invaziv subiacent.

Boala Paget extramamară (EMPD)

Adenocarcinom intraepidermic rar care apare în zone cu glande apocrine (vulvă, perineu, regiune perianală, scrot), independent de sân.

EMPD primară vs secundară

Forma primară ia naștere direct în piele (din celule Toker sau anexiale); forma secundară reprezintă extensia în epiderm a unui cancer subiacent (anorectal, urotelial, ginecologic).

Complexul mamelon-areolă

Unitatea anatomică formată din mamelon și areola înconjurătoare; locul de debut al bolii Paget mamare și, uneori, sediul unei excizii chirurgicale conservatoare.

HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman)

Proteină supraexprimată în majoritatea celulelor Paget mamare; pozitivitatea sa orientează diagnosticul și, în carcinoamele invazive, permite terapia țintită anti-HER2.

Chirurgie Mohs

Tehnică de excizie cutanată cu examinarea microscopică a marginilor în timp real, folosită în boala Paget extramamară pentru a reduce riscul de recidivă prin margini incomplete.

Imiquimod

Imunomodulator topic (activator al receptorului Toll-like 7) folosit ca alternativă nechirurgicală în boala Paget extramamară, mai ales la leziuni întinse sau recidivate.

Imunohistochimie (CK7, CK20, GCDFP-15)

Set de markeri proteici testați pe biopsie pentru a confirma celulele Paget și a distinge forma primară de cea secundară (CK7+ frecvent; CK20+ sugerează origine digestivă/urotelială).

Boala Paget osoasă (osteitis deformans)

Afecțiune complet diferită, a metabolismului osos, fără legătură cu boala Paget cutanată/mamară — omonimie care provine de la același descriptor, James Paget; menționată aici doar pentru a evita confuzia.

Concluzii

Pentru boala avansată/metastatică, profilul HER2 al bolii deschide terapia țintită: trialul de fază II EMPD-HER2DOC (docetaxel + trastuzumab) a atins o rată de răspuns obiectiv de 76,9% (10 din 13 pacienți) la pacienți HER2-pozitivi cu boală avansată^[20]. Chimioterapia sistemică, în ansamblu, prelungește semnificativ controlul bolii: în seriile de boală metastatică, supraviețuirea fără progresie mediană a fost 16,8 luni la pacienții tratați cu chimioterapie față de 3,1 luni la cei netratați (p=0,012)^[19]. Imunoterapia are rol limitat (boala e MSS 99%, MSI-high 0%) și pare rezervată subgrupului cu ERBB2/HER2 slab exprimat^[25].

Bibliografie

Autori și revizuire

Conținut redactat din surse medicale de referință (ghiduri de societate, revizuiri sistematice, date epidemiologice oficiale), cu citări numerotate în text. Nu înlocuiește consultul medical de specialitate.