Tulburarea de anxietate generalizata · ICD-10: F41.1

Rezumat

Tulburarea de anxietate generalizată (TAG, cod ICD-11: 6B00) este o afecțiune psihiatrică cronică definită prin îngrijorare excesivă, persistentă și dificil de controlat vizând multiple domenii ale vieții (muncă, sănătate, finanțe, familie), prezentă mai mult de jumătate din zile timp de cel puțin 6 luni, însoțită de cel puțin 3 simptome asociate: agitație, fatigabilitate, dificultăți de concentrare, iritabilitate, tensiune musculară sau tulburări de somn.^[1][23] Afectează aproximativ 5,7% din adulți pe parcursul vieții și 2,7% anual în SUA^[8], cu o prevalență globală de circa 4% din populație^[4] și un raport femei:bărbați de 2:1.^[70] Vârsta mediană de debut este 11 ani, dar prezentarea clinică apare tipic în jurul vârstei de 30 de ani^[1], iar în România prevalența pe viață raportată prin interviuri diagnostice structurate (CIDI) a fost de 0,8%^[73], deși 42% din populație declară probleme emoționale sau psiho-sociale în ultimele 12 luni, iar 62% nu solicită ajutor profesional.^[75]

Diagnosticul se stabilește clinic, exclusiv pe baza criteriilor DSM-5-TR sau ICD-11, după excluderea cauzelor organice (hipertiroidism, feocromocitom, aritmii, hipoglicemie) și a altor tulburări psihiatrice (tulburare de panică, depresie majoră, TOC, PTSD). Instrumentele validate de cuantificare a severității sunt GAD-7 (prag ≥10: sensibilitate 89%, specificitate 82%^[55]) și HAM-A (remisie definită ca scor ≤7^[22]). Tratamentul de primă linie combină terapia cognitiv-comportamentală (TCC; SMD −0,68 față de control, efect menținut la 12 luni^[28]) cu farmacoterapie SSRI sau SNRI (escitalopram, sertralină, duloxetină, venlafaxină XR) timp de minimum 12 luni după remisie — oprirea prematură produce recădere la 53,7% din pacienți în 6 luni.^[47] Prognosticul este prudent: remisie completă la 5 ani în doar 38% din cazuri^[43], iar pacienții petrec aproximativ 74% din urmărirea prospectivă în episoade active^[7]; comorbiditatea cu depresia majoră (prezentă la 59% din cazuri^[65]) și cu tulburările de uz de substanțe reduc substanțial probabilitatea de recuperare și cresc riscul de recidivă.

Definiție și clasificare

Tulburarea de anxietate generalizată (TAG) — denumită în literatura anglo-saxonă Generalized Anxiety Disorder (GAD) și clasificată sub codul ICD-11: 6B00 — este o tulburare psihiatrică cronică definită prin îngrijorare excesivă, persistentă și dificil de controlat, vizând simultan multiple domenii ale vieții (muncă, sănătate, finanțe, familie, relații interpersonale, evenimente cotidiene), însoțită de simptome somatice și cognitive caracteristice, cu deteriorare funcțională semnificativă.^[1][23] Codul ICD-10 anterior era F41.1, inclus în grupul „Tulburări nevrotice, legate de stres și somatoforme"; ICD-11 a reorganizat TAG într-un grup nosologic separat, „Tulburări de anxietate sau frică" (Anxiety or Fear-Related Disorders), reflectând distincția conceptuală față de tulburările somatoforme.^[3]

TAG nu este echivalentul îngrijorării normale sau al reacției adaptative la stres. Distincția clinică față de îngrijorarea obișnuită impune obligatoriu trei trăsături simultane: (1) excesivitate și disproporționalitate față de probabilitatea reală sau de impactul evenimentului anticipat, (2) imposibilitatea de a controla gândul sau scenariul anxiogen — persoana încearcă să oprească îngrijorarea, dar nu reușește — și (3) pervasivitate temporală, cu prezența simptomelor mai mult decât nu, pe o perioadă de cel puțin șase luni, cu impact real pe funcționarea socială, profesională sau în alte domenii importante.^[1][19] Elementul central diferențiator față de alte tulburări anxioase este caracterul politemtic și difuz al îngrijorării: spre deosebire de fobia socială (teamă legată de evaluarea socială), de tulburarea de panică (atacuri paroxistice delimitate) sau de TOC (obsesii cu conținut stereotip), în TAG anxietatea este flotantă, fără un obiect unic, trecând liber de la o temă la alta.^[23][3]

Criteriile DSM-5-TR — sistemul diagnostic principal în practica clinică

Diagnosticul conform DSM-5-TR impune îndeplinirea tuturor criteriilor A–F:^[1][19]

• Criteriul A: Anxietate și îngrijorare excesive față de o serie de activități sau evenimente (de exemplu, performanță școlară sau profesională), prezente mai multe zile decât nu, timp de cel puțin 6 luni.
• Criteriul B: Persoana constată că îi este dificil să controleze îngrijorarea.
• Criteriul C: Anxietatea și îngrijorarea sunt asociate cu cel puțin 3 dintre următoarele 6 simptome (la copii este suficient 1 simptom): (1) agitație sau senzație de „a fi la limită"/tensiune interioară; (2) fatigabilitate ușoară; (3) dificultăți de concentrare sau „mintea goală"; (4) iritabilitate; (5) tensiune musculară; (6) tulburări de somn (dificultate de adormire, menținere sau somn neodihnitor).
• Criteriul D: Simptomele provoacă distres clinic semnificativ sau deteriorare a funcționării sociale, profesionale sau în alte domenii importante.
• Criteriul E: Tulburarea nu este atribuibilă efectelor fiziologice ale unei substanțe sau ale unei afecțiuni medicale (de exemplu, hipertiroidism).
• Criteriul F: Tulburarea nu este mai bine explicată de altă tulburare mintală — anxietatea nu este limitată la evaluare socială (fobie socială), la separare (anxietate de separare), la contaminare sau verificare (TOC), la amintiri traumatice (TSPT), la preocupări somatice (tulburare de simptome somatice), la defecte percepute (dismorfie corporală), la câștig în greutate (anorexie), la boală specifică (anxietate de boală) sau la credințe delirante (schizofrenie).

O particularitate diagnostică importantă privește copiii: DSM-5 reduce pragul simptomelor asociate la un singur simptom (în loc de trei), iar îngrijorările la această vârstă vizează frecvent performanța școlară, punctualitatea, catastrofele naturale sau dezastrele sociale; se manifestă adesea prin căutare excesivă de reasigurare, perfecționism și sensibilitate crescută la critică.^[23]

Criteriile ICD-11 (cod 6B00) — modificări față de ICD-10

ICD-11 aduce simplificări diagnostice majore care cresc acuratețea clasificării, în special pentru TAG:^[3][23]

• Nu mai impune un număr minim fix de simptome — ICD-10 solicita ≥4 din 14 simptome, inclusiv simptome autonome (palpitații, transpirații, tremor, gura uscată); ICD-11 solicită prezența unor simptome caracteristice fără prag numeric rigid, accentul căzând pe impactul funcțional.
• Durata minimă: „cel puțin câteva luni, mai multe zile decât nu" — față de cerința strictă de 6 luni din ICD-10 și DSM-5.
• Excluderile diagnostice conflictuale au fost abolite — ICD-10 impunea excluderea diagnosticului de TAG dacă pacientul îndeplinea criterii pentru fobii specifice, tulburare de panică, TOC sau hipocondrie; ICD-11 permite diagnostice comorbide.
• Simptomele esențiale ICD-11 cuprind: anxietate flotantă liberă SAU îngrijorare excesivă despre multiple domenii (muncă, finanțe, sănătate, familie); tensiune musculară sau agitație motorie; hiperactivitate autonomă simpatică (greață/disconfort abdominal, palpitații, transpirație, tremor, gura uscată); nervozitate/agitație subiectivă; dificultăți de concentrare; iritabilitate; tulburări de somn.^[23]
• Tulburarea mixtă anxios-depresivă a fost reclasificată din „alte tulburări de anxietate" (ICD-10) în grupul tulburărilor afective (ICD-11).^[3]

Tabel comparativ ICD-10 vs. ICD-11:^[3]

• Număr minim simptome: ≥4 din 14 (ICD-10, inclusiv simptome autonome) → eliminat ca prag numeric (ICD-11)
• Durată minimă: 6 luni strict (ICD-10) → „cel puțin câteva luni" (ICD-11)
• Excluderi diagnostice: Da — fobii, panică, TOC, hipocondrie (ICD-10) → Abolite (ICD-11)
• Grupare nosologică: Tulburări nevrotice, F41.1 (ICD-10) → Grup separat „Tulburări de anxietate sau frică", 6B00 (ICD-11)
• Focalizarea îngrijorării: Nespecificată (ICD-10) → Explicit politemică — familie, sănătate, finanțe, muncă (ICD-11)

Studii inițiale confirmă acuratețe diagnostică mai bună a criteriilor ICD-11 față de ICD-10, în special pentru TAG, unde criteriile vechi generau supraaglomerare în categoria reziduală și excluderi arbitrare.^[3]

Clasificare și subtipuri clinice

TAG nu dispune de subtipuri histologice (este o tulburare psihiatrică, nu oncologică), dar clasificarea clinică operațională distinge mai multe forme cu implicații prognostice și terapeutice distincte:

• TAG cu debut precoce (sub 18 ani): Prevalența la adolescenți (13–18 ani) atinge 2,2% (fete 3,0%, băieți 1,5%) în SUA^[8], cu un debut adesea insidios, pe fondul unui temperament de inhibiție comportamentală sau al anxietății de separare preexistente. Îngrijorările la această vârstă vizează performanța școlară, punctualitatea, dezastrele naturale și răsturnările sociale. Cursul este mai lung, comorbiditatea cu fobiile și depresia mai frecventă, iar riscul de tranziție spre depresie majoră este semnificativ: simptomele GAD înalte la 15 ani cresc de 5,2 ori (OR ajustat 5,2; 95% CI 3,0–9,1) probabilitatea depresiei majore la 18 ani față de simptomele GAD reduse — chiar după ajustarea pentru depresia de bază.^[50]
• TAG cu debut în viața adultă (20–40 ani): Forma cea mai frecventă; vârsta mediană de debut este de 11 ani în studiile pe populație generală, dar vârsta mediană de prezentare clinică este de 30 de ani^[1] — decalaj de aproximativ două decenii în care simptomele subclinice persistă fără diagnostic formal. Prevalența peak se înregistrează la 30–44 de ani (3,5% la 12 luni în SUA).^[8]
• TAG cu debut tardiv (după 50–60 de ani): Mai frecventă la femei în decada a cincea–a șasea, adesea precipitată de stresorii vieții adulte (pierderi, pensionare, boli somatice). La vârstnici, simptomele somatice sunt mai proeminente, deficitele cognitive vizează mai ales memoria de scurtă durată și cea întârziată (față de funcțiile executive la tineri^[26]), iar prevalența în asistența primară geriatrică poate atinge 11,2%.^[63]
• TAG cu comorbiditate depresivă majoră: Cea mai frecventă și mai severă configurație clinică — 59% din persoanele cu TAG îndeplinesc criterii pentru depresie majoră^[65]. Odds ratio pentru co-apariție este de 7,5 (95% CI 5,5–10,3) în National Comorbidity Survey^[65]. Prezența TAG reduce probabilitatea de recuperare din episodul depresiv major (OR 1,8 pentru persistența TDM) și agravează calitatea vieții în domeniul psihologic cu −4,65 puncte (WHOQOL-BREF, p<0,001) față de TDM izolat.^[53]
• TAG rezistentă la tratament: Definită prin eșecul a cel puțin unui trial adecvat de antidepresiv (doză adecvată, durată ≥8 săptămâni). Aproximativ 50% din pacienții cu TAG au răspuns slab la SSRI/SNRI de prima linie.^[30] Necesită evaluare în cadrul treptei 4 din modelul stepped care NICE, cu strategii de augmentare sau combinații terapeutice specializate.^[30]

Clasificarea dimensională a severității — instrumentele validate

Spre deosebire de oncologie, TAG nu dispune de un sistem formal de stadializare de tip TNM. Severitatea este cuantificată dimensional prin scale validate, iar intensitatea intervenției terapeutice se gradualizează prin modelul stepped care. Sistemele de clasificare a severității utilizate în practica clinică și în trialuri sunt:

• GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale): Scala de auto-raportare cu 7 itemi, scor 0–21 (fiecare item 0–3, perioadă de referință 2 săptămâni). Praguri validate: 0–4 = anxietate minimă; 5–9 = ușoară; 10–14 = moderată; 15–21 = severă. Pragul de screening clinic ≥10 — sensibilitate 89%, specificitate 82% (Spitzer et al., 2006, N>2.700, 15 clinici SUA); AUC-sROC=0,87 în meta-analiza a 43 de studii.^[55] Sensibilitate globală din meta-analiza scoping review (2025, 48 studii): 0,74; specificitate 0,83.^[25] La gravide, pragul de detecție recomandat este redus la ≥7 pentru sensibilitate mai bună.
• GAD-2 (screening inițial NICE): Primii 2 itemi din GAD-7 (frecvența anxietății + controlul îngrijorării), utilizat ca prim filtru în asistența primară; sensibilitate 0,78 (95% CI 0,73–0,83), specificitate 0,81 (95% CI 0,73–0,86), AUC=0,86 (13 studii).^[55] Instrument de elecție pentru screening rapid în consultațiile de medicină de familie.
• HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale): Scala administrată de clinician, 14 itemi, fiecare 0–4, scor total 0–56; gold standard în trialurile clinice pentru măsurarea severității și a răspunsului la tratament. Praguri validate pe 144 pacienți (vârstă medie 35,7 ani, HAM-A mediu la includere 23,7; metodă MANOVA + panel experți + corelație cu SF-36, HADS, CGI-S)^[22]: ≤7 = absent/minimal; 8–14 = ușor; 15–23 = moderat; ≥24 = sever. Remisia este definită în meta-analizele de rețea ca HAM-A ≤7.^[46]
• CGI-S (Clinical Global Impressions — Severity): Scala clinicianului, 1–7, utilizată în trialuri ca criteriu de randomizare și măsură de efect: 1 = normal; 2 = la limita bolii; 3 = ușor bolnav; 4 = moderat bolnav; 5 = marcat bolnav; 6 = sever bolnav; 7 = printre cei mai bolnavi pacienți. Utilizată complementar HAM-A și GAD-7 pentru monitorizarea longitudinală.
• PSWQ (Penn State Worry Questionnaire): 16 itemi, specific pentru dimensiunea ruminativă a TAG; prag de recuperare ≤53 utilizat în studiile de psihoterapie (ex. ECR MCT vs. IUT, N=64, Stockholm — recuperare 81,5% vs. 37,5%^[35]).

Dimensiunile simptomatice — arhitectura internă a TAG

Studiile gemelare longitudinale (2025, N=6.429 perechi, 6 valuri de evaluare la vârsta 23–26 ani, 58% femei) identifică două clustere simptomatice distincte în interiorul diagnosticului TAG, cu arhitecturi genetice parțial independente:^[10]

• Simptome somatice-distres (6 itemi: tensiune musculară, fatigabilitate, agitație, simptome autonome, tulburări de somn, iritabilitate): heritabilitate 39–47% la un singur moment temporal
• Simptome de îngrijorare-evitare (3 itemi: îngrijorare excesivă, dificultate de control, evitare cognitivă): heritabilitate 29–37%

Corelațiile genetice între cele două dimensiuni sunt ridicate (0,77–0,91), dar nu perfecte, sugerând că TAG reprezintă un construct clinic unitar cu componente etiologice parțial distincte. Heritabilitatea pentru factorul de stabilitate latentă (anxietatea constantă pe toate ocaziile de evaluare) urcă la 60% — creștere substanțială față de estimările punctuale, demonstrând că factorii genetici contribuie preponderent la continuitatea anxietății generalizate, nu la variabilitatea sa de la o săptămână la alta (care reflectă mai ales factorii de mediu).^[10]

Locul TAG în clasificările internaționale — perspectivă istorică și actuală

Conceptul de TAG a apărut pentru prima dată în DSM-III (1980) ca o categorie reziduală pentru „anxietatea generalizată fără atacuri de panică". Ulterior, criteriile au evoluat semnificativ: DSM-III-R (1987) a introdus cerința de șase luni și a redus lista de simptome; DSM-IV (1994) a adăugat criteriul de „dificultate de control al îngrijorării" ca element central; DSM-5 (2013) a menținut structura de bază, adăugând specificatorul pentru copii.^[1][3]

În ICD-10 (1992), TAG era clasificată la F41.1, în capitolul tulburărilor nevrotice, alături de tulburarea de panică (F41.0), fobia socială (F40.1) și TOC (F42). Ierarhia diagnostică ICD-10 impunea ca TAG să fie exclusă dacă pacientul îndeplinea criterii pentru alte tulburări anxioase specifice — criteriu care a generat sub-diagnosticarea sistematică a TAG comorbide.^[3]

ICD-11 (implementat 2022) rezolvă această problemă prin abolirea excluderilor ierarhice și recunoașterea explicită a comorbidității ca regulă, nu ca excepție în practica clinică. Această schimbare are implicații directe pentru epidemiologie: ratele de prevalență ale TAG vor crește în studiile care utilizează criterii ICD-11 față de cele cu criterii ICD-10, pe măsură ce cazurile anterior excluse prin ierarhie vor fi acum clasificate corespunzător.^[3][25]

Cifre & epidemiologie

Cauze și patogenie

Tulburarea de anxietate generalizată (TAG) apare din interacțiunea complexă a trei niveluri patogenice distincte: vulnerabilitate genetico-epigenetică, disfuncție neurobiologică multi-sistemică și procesare cognitivă biasată — fiecare amplificând celelalte două într-un cerc vicios auto-întreținut.^[2]

Factori genetici și heritabilitate

Heritabilitatea generală a TAG, estimată din studii pe gemeni, este de aproximativ 32–49% din varianța susceptibilității.^[6],[52] Un studiu suedez pe gemeni a calculat 49%, fără diferențe semnificative între sexe.^[52] Rudele de gradul I ale pacienților cu TAG au un risc de 4–6 ori mai mare de a dezvolta o tulburare de anxietate, iar ereditatea familială este prezentă la aproximativ 25% din cazuri.^[1]

Heritabilitatea crește semnificativ atunci când este analizată componenta de stabilitate longitudinală a anxietății — factorul de stabilitate latentă (anxietatea constantă pe parcursul mai multor valuri de evaluare) are o heritabilitate de 60%, demonstrând că factorii genetici contribuie în mare măsură la continuitatea simptomelor în timp, nu doar la apariția lor.^[10] Studiul pe 6.429 perechi de gemeni (58% femei, vârste 23–26 ani, 6 valuri de evaluare) a identificat două dimensiuni simptomatice cu arhitecturi genetice parțial independente: simptome somatice-distres (heritabilitate 39–47%) și simptome de îngrijorare-evitare (heritabilitate 29–37%), cu corelații genetice ridicate între ele (0,77–0,91) dar corelații de mediu mai moderate (0,26–0,65).^[10]

Gene candidate și GWAS

Primul studiu GWAS (Genome-Wide Association Study) dedicat sensibilității la anxietate, realizat pe 730 de gemene, a identificat o asociere semnificativă la nivel genomic în gena RBFOX1: variantă rs13334105 (p=4,39×10⁻⁸, MAF 5,164%), cu 8 SNP-uri suplimentare în aceeași genă (p între 7,57×10⁻⁸ și 5,18×10⁻⁷), replicată independent în meta-analiză pe >18.000 de subiecți (rs17664315 în intronul RBFOX1, p=0,00037).^[9] RBFOX1 este critic deoarece reglează splicing-ul alternativ al subunității gamma-2 a receptorului GABA(A), perturbând direct transmisia inhibitorie GABAergică în structuri limbice (hipocamp, amigdală) — mecanism care leagă varianta genetică de neurobiologia anxietății.^[9]

• TMEM132D — prima asociere genetică identificată pentru tulburările de panică și pentru severitatea anxietății; reglează răspunsuri comportamentale la frică.^[2]
• NTRK2/NTRK3 — codifică receptorii TrkB pentru factorul neurotrofic BDNF; BDNF plasmatic semnificativ scăzut la pacienții cu TAG.^[2],[21]
• CTNND1 — knockdown-ul genei induce comportament anxios și reduce densitatea spinilor dendritici în modele animale.^[2]
• GAD1/GABRA1 — codifică glutamat decarboxilaza 67 (GAD67, enzima de sinteză a GABA) și subunitatea alfa-1 a receptorilor GABAA; variante asociate cu susceptibilitate la anxietate.^[2]
• SLC6A4 — gena transportorului de serotonină (SERT); polimorfismele influențează răspunsul la tratament; stresul cronic reglează în sus SERT și genele 5-HT3A.^[2]
• HTR2A rs6313 — asociat cu doza maximă necesară de sertralină; exemplu de biomarker farmacogenomic cu relevanță pentru personalizarea tratamentului.^[2]
• CYP2C19 — metabolizatorii lenți (variantă *2/*2 sau *2/*3) necesită doze mai mici de antidepresive metabolizate prin această cale; genotipare utilă în rezistența la tratament.^[2]
• FKBP5 — codifică o proteină co-chaperonă reglatoare negativă a semnalizării receptorului glucocorticoid; variante ale FKBP5 perturbă mecanismul de feedback negativ al axei HPA, menținând activarea prelungită a stresului.^[2]
• NR3C1 (receptorul glucocorticoid) — nivelul de metilare al promotorului NR3C1 este predictiv pentru ameliorarea simptomelor sub terapie; hipermetilarea reduce expresia GR, generând feedback negativ HPA deficitar.^[2],[11]

La nivelul expresiei genice diferențiale, gena ITM2B prezintă supraexpresie a exonilor 5 (p ajustat=0,0147) și 6 (p ajustat=0,0342) la gemenii cu anxietate mai mare, replicată în cohorta NESDA/NTR (22 perechi MZ).^[9] Gena RGS2 — care reglează semnalizarea receptorilor cuplați cu proteina G — și variante ale genelor NPY (neuropeptid Y) și MAOA sunt de asemenea implicate în susceptibilitatea la anxietate.^[52]

Factori de mediu și temperamentali

Experiențele adverse din copilărie (abuz fizic sau emoțional, neglijare, atașament insecurizant, pierderea unui părinte) activează prelungit axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană (HPA), instalând o vulnerabilitate neuroendocrină persistentă la anxietate în viața adultă.^[6] Mecanismul principal este epigenetic: adversitatea timpurie modifică metilarea promotorului NR3C1 (receptor glucocorticoid) în hipocamp și a genei FKBP5 în amigdală, reducând capacitatea de feedback negativ a axei HPA.^[11]

Inhibiția comportamentală (temperament de reticență, evitare și anxietate la stimuli noi, documentată din primii ani de viață) este cel mai consistent factor temperamental de risc pentru toate tulburările de anxietate, inclusiv TAG.^[6]

Stresorii cronici (suprasolicitare profesională, insecuritate financiară, conflicte relaționale, îngrijirea unui bolnav cronic) funcționează atât ca precipitanți ai episoadelor, cât și ca factori de menținere prin activarea cronică a axelor neuroendocrine și prin alimentarea biasurilor cognitive.^[42]

Expunerea prenatală la stres sau antidepresive produce modificări epigenetice documentate în sângele din cordonul ombilical al nou-născuților: un studiu EWAS pe 479 de sugari a identificat 130 de situsuri CpG asociate expunerii la antidepresive prenatal, inclusiv situsul CpG pe gena ZNF575 (cromozom 19) hipometilat la sugarii expuși.^[2] Anxietatea prenatală maternă produce hipermetilarea GABBR1 (receptorul GABA-B1) la nou-născuții de sex masculin, corelată cu răspuns crescut la cortizol în primele luni de viață.^[11]

Sexul feminin constituie un factor de risc independent, cu o prevalență de aproximativ 2 ori mai mare față de bărbați în toate studiile populaționale.^[8],[70] Mecanismele biologice includ răspunsuri mai puternice la ACTH și cortizol la femei (testate cu testul combinat Dex/CRF), fluctuații hormonale de-a lungul ciclului menstrual și în perimenopauză, și sensibilitate diferită a sistemului serotoninergic la modularea hormonală.^[2]

Calitatea relațiilor interpersonale exercită un efect prognostic major (nu doar etiologic): calitatea slabă a relației conjugale reduce probabilitatea de remisie cu un factor de risc relativ RR=0,58 (p=0,008), iar calitatea slabă a relațiilor familiale — RR=0,65 (p=0,003), independent de severitatea clinică.^[43]

Factori cognitivi — modele psihologice ale patogeniei

Trei modele cognitive cu suport empiric solid explică mecanismele de menținere a TAG:

Modelul evitării cognitive (Borkovec): îngrijorarea patologică este menținută prin evitarea negativă a procesării emoționale asociate imaginilor amenințătoare. Forma verbal-abstractă a îngrijorării (în contrast cu forma imaginativă) blochează procesarea emoțională completă și diminuează capacitatea de extincție a fricii. Prin îngrijorarea verbală cronică, individul evită activarea afectivă completă — ceea ce pe termen scurt reduce disconfortul, dar pe termen lung previne habituarea și consolidează circuitul anxiogen.^[18]

Modelul intoleranței la incertitudine (Dugas et al.): biasurile de procesare (atenție și interpretare amenințătoare a ambiguității) fac ca incertitudinile minore să fie percepute ca catastrofice. Modelul identifică patru componente interdependente: intoleranța la incertitudine ca trăsătură centrală, credințe pozitive despre utilitatea îngrijorării (îngrijorarea ca strategie de pregătire și control), orientarea negativă față de probleme (perceperea problemelor ca amenințări incontrolabile), și evitarea cognitivă. Terapia intoleranței la incertitudine (IUT), construită pe acest model, produce recuperare la 37,5% din pacienți la post-tratament, comparabil cu 81,5% pentru terapia metacognitivă în ECR-ul pilot (N=64).^[35]

Modelul biasurilor cognitive (Hirsch & Mathews): interacțiunea dintre procesele involuntare (bottom-up) și controlul atenționat voluntar (top-down) generează un cerc vicios. Biasul atenționat (dezangajare mai dificilă de stimuli amenințători) și biasul interpretativ (situații ambigue → interpretare amenințătoare) produc introspecții negative frecvente, epuizând resursele de control atenționat — funcție principală a memoriei de lucru. Tineri adulți cu TAG prezintă deficite documentate în atenție selectivă, memorie de lucru, flexibilitate cognitivă și capacitate de planificare; la vârstnici, deficitele sunt mai localizate pe memoria de scurtă durată și memoria întârziată.^[26] Antrenamentul de modificare a biasurilor cognitive (CBM — departe de amenințări) reduce introspecțiile negative cu efecte moderate în TAG clinic.^[18]

Patogenia moleculară: disfuncția circuitului amigdală–cortex prefrontal

Circuitul central în TAG implică decuplarea funcțională a axei amigdală–cortex prefrontal–hipocamp–talamus, documentată prin neuroimagistică structurală și funcțională în mai mult de 20 de studii independente.^[13],[24]

Amigdala (nucleii bazolaterali și centrali) prezintă hiperactivare documentată prin fMRI la stimuli amenințători (fețe furioase/fricoase), corelată pozitiv cu severitatea simptomelor.^[13] Volumul amigdalian este crescut bilateral (mai ales drept) atât la copii, cât și la adulți cu TAG.^[6],[13] Conectivitatea funcțională amigdală-pol temporal bilateral este crescută semnificativ față de controale, atât cu ochii deschiși cât și închiși (p<0,005, corecție AlphaSim, cluster >53 voxeli).^[14] Corelațiile între conectivitatea amigdalei drepte și severitatea simptomelor (HAM-A) sunt puternice: cu girul fusiform rho=0,77, cu vermisul cerebelos rho=0,82, cu girul occipital superior/mediu rho=0,81.^[14]

Cortexul prefrontal dorsolateral (CPFDL) prezintă hipoactivare — principalul defect de reglare descendentă a emoțiilor în TAG — asociat cu disreglare emoțională, deficit de control atenționat și conectivitate redusă cu amigdala.^[24] Volumul substanței albe din CPFDL este redus. Cortexul prefrontal ventrolateral (CPFVL) prezintă activare crescută compensatorie la procesarea stimulilor emoționali (răspuns exagerat la expresii faciale de furie) — un mecanism de efort crescut pentru a gestiona emoțiile atunci când reglarea descendentă normală eșuează.^[24]

Corelația negativă documentată între amigdala dreaptă și cortexul prefrontal ventrolateral drept demonstrează mecanism de deinhibiție de sus în jos: cu cât CPFVL este mai hipoactiv, cu atât amigdala este mai hiperactivă — cele două structuri sunt decuplate.^[6] Reducerea grosimii corticale în circumvoluțiunea frontală medie dreaptă caudală și modificările DTI în fasciculul uncinatus (FA redusă bilateral — conexiunea prefrontal ventral–amigdală) constituie substratul structural al acestei decuplări funcționale.^[13]

Rețeaua în modul default (DMN) este perturbată în TAG: conectivitatea cingulului posterior cu cortexul prefrontal medial este anormală, corespunzând hiperactivării ruminative și îngrijorării spontane caracteristice tulburării.^[24]

Sistemul GABAergic — disfuncția inhibiției centrale

GABA (acidul gamma-aminobutiric) este principalul neurotransmițător inhibitor implicat în patogenia TAG, prin mai multe mecanisme convergente:

• Downregularea receptorilor GABAA: specifică TAG (spre deosebire de alte tulburări anxioase); reducerea receptorilor GABAA diminuează inhibiția tonică a circuitelor de frică în amigdală și hipocamp. Aceasta explică eficacitatea benzodiazepinelor (facilitatori GABAA), deși utilizarea lor cronică agravează downregularea prin toleranță.^[6]
• RBFOX1 → splicing subunitate gamma-2 GABAA: variante genetice în RBFOX1 perturbă splicing-ul alternativ, modificând compoziția și proprietățile funcționale ale receptorilor GABAA în structuri limbice (hipocamp, amigdală), afectând proprietățile cinetice ale canalelor de clor.^[9]
• GAD67 (glutamat decarboxilaza 67) hipermetilat: în modele de stres prenatal, DNMT1 este crescut în amigdala basolaterală (BLA), producând legarea crescută a DNMT1 și MeCP2 la promotorul GAD67 (îmbogățire documentată de 5-metilcitozină). Rezultatul: expresie redusă a GAD67 → sinteză scăzută de GABA → hiperexcitabilitate neuronală demonstrată electrofiziologic (activare repetitivă crescută în BLA, inversarea inhibiției pulsului pereche). Reversibil cu 5-aza-deoxicitidina (inhibitor DNMT1), care restaurează transmisia sinaptică GABAergică și comportamentele anxioase.^[12]
• Interneuronii GABAergici din nucleii bazolaterali ai amigdalei: compromiterea inhibiției locale este documentată electrofiziologic ca pierderea capacității de inhibiție puls-pereche, semn al funcției GABAergice diminuate.^[12]
• Mecanismul TSPO: proteina translocatoare (TSPO), localizată pe membrana mitocondrială externă, mediază sinteza de neurosteroizi (allopregnanolonă, progesteron) care potențează receptorii GABAA. Liganzi TSPO sintetici (GD-23, GD-102) produc efecte anxiolitice comparabile cu diazepamul în modele animale, prin creșterea tonusului GABAergic endogen — cale terapeutică investigată activ.^[2]

Sistemul serotoninergic

Densitatea transportorului serotoninei (SERT) în mezencefal, măsurată prin SPECT cu radioligandul [¹²³I]nor-β-CIT, este corelată semnificativ și negativ cu nivelul anxietății (r=−0,79, p=0,035): pacienții cu legare SERT mai scăzută prezintă anxietate mai severă.^[17] Aceasta sugerează că disponibilitatea serotoninei în sinapsă este crescută (SERT recaptează mai puțin) în condiții de anxietate crescută — un mecanism compensator sau o consecință a disfuncției sistemului serotoninergic.^[17]

Receptorii serotoninergici implicați includ: 5-HT1A (baza acțiunii anxiolitice a buspironei, agonist parțial selectiv); 5-HT2A (rs6313 asociat cu doza maximă de sertralină); 5-HT2C și 5-HT3A (reglați în stres cronic); 5-HT7 (cu rol în modularea ciclului somn-veghe și anxietate).^[2] Stresul cronic crește nivelul serotoninei și reglează în sus atât SERT, cât și genele 5-HT3A prin mecanisme epigenetice; polimorfismele SLC6A4 influențează răspunsul la tratament cu SSRI.^[2]

Sistemul noradrenergic

Activarea crescută a sistemului noradrenergic generează simptomele somatice caracteristice TAG: palpitații, transpirație, tremor, vasoconstricție periferică, tahicardie.^[6] Norepinefrina și serotonina sunt eliberate împreună în stresul acut; secreția lor prelungită, în condițiile anxietății cronice, contribuie la leziunile endoteliale și la riscul cardiovascular crescut documentat epidemiologic.^[45]

Sistemul glutamatergic

Reducerea inhibiției GABAergice produce o hiperactivitate glutamatergică relativă, documentată prin spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) și studii preclinice.^[2] Hipocampul este deosebit de vulnerabil: izolarea socială timpurie sensibilizează sinapsele glutamatergice din cortexul prefrontal medial, cu implicarea receptorilor NMDA și a mesagerilor secundari. Modulatorii glutamatergici (agonisti mGluR II, antagoniști AMPA/kainate) sunt investigați ca potențiale ținte terapeutice în TAG rezistentă la tratament.^[2]

Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană (HPA) — particularitate distinctivă față de alte tulburări anxioase

TAG prezintă o caracteristică paradoxală față de alte tulburări psihiatrice: nu se asociază cu hipercortizolism manifest, non-supresie la dexametazonă sau CRH crescut în lichidul cefalorahidian, spre deosebire de tulburarea de panică, de PTSD și de episodul depresiv major.^[6] Aceasta sugerează că disfuncția axei HPA în TAG este mai subtilă, mediată preponderent prin mecanisme de feedback:

• FKBP5 (FK506-binding protein 51): proteina co-chaperonă reglatoare negativă a complexului receptor glucocorticoid–Hsp90. Variante genetice FKBP5 perturbă mecanismul de feedback negativ al axei HPA prin reducerea sensibilității receptorului glucocorticoid, menținând activarea sistemului chiar la niveluri normale de cortizol. Hipometilarea FKBP5 în amigdală este asociată fenotipului anxios.^[2],[11]
• NR3C1: hipermetilarea promotorului NR3C1 reduce expresia receptorului glucocorticoid → feedback negativ deficitar → potențial hiperactivitate HPA latentă care nu se exprimă prin hipercortizolism manifest dar generează sensibilizare cronică.^[11]
• CRH/CRF: la șoarecii cu comportament de evitare socială (model animal de anxietate), promotorul CRH/CRF este demetilat în nucleul paraventricular al hipotalamusului → niveluri crescute de ARNm CRF → hiperactivare CRH locală fără modificări sistemice de cortizol detectabile cu metodele clinice standard.^[11]
• Cortizol ca biomarker de stare: cortizolul plasmatic poate fi crescut în faza inițială a tulburărilor de anxietate și poate scădea pe parcursul evoluției cronice — variabilitate temporală care explică inconsistența studiilor. Cortizolul la trezire este crescut doar în TAG comorbid cu tulburarea depresivă majoră, nu în TAG izolat.^[52] Diferențe de sex documentate: femeile au răspunsuri mai puternice la ACTH și cortizol la testul combinat Dex/CRF, iar bărbații au sensibilitate suprarenaliană mai mare la citalopram.^[2]

Mecanisme epigenetice — triada patogenică

Epigenetica constituie puntea moleculară dintre vulnerabilitatea genetică și factorii de mediu, operând prin trei mecanisme principale:

Metilarea ADN:

• NR3C1 hipermetilat în hipocamp (indus de adversitate timpurie) → reducerea receptorului glucocorticoid → feedback HPA deficitar → anxietate cronică.^[11]
• FKBP5 hipometilat în amigdală → amplificarea efectelor stresului → sensibilizare la anxietate.^[11]
• GAD67 hipermetilat în BLA (DNMT1 crescut → metilare crescută a promotorului GAD67) → deficit de GABA → hiperexcitabilitate neuronală.^[12]
• GABBR1 hipermetilat la nou-născuții de sex masculin expuși la anxietate prenatală maternă → hipercortizolism neonatal și vulnerabilitate anxioasă ulterioară.^[11]
• DNMT3a scăzut în sângele cohortei anxioase — semn al perturbării globale a mașineriei de metilare.^[11]

Modificări histonice:

• Reducerea H3K9ac (acetilarea histonei H3 la lisina 9) în amigdala centrală și hipocamp la infuzia de corticosteron → fenotip anxios; hipoacetilatia este corelată cu supraexpresia HDAC2.^[11]
• H4 acetilat crescut la promotorul BDNF (exon IV) → facilitarea extincției fricii — mecanism al psihoterapiei eficiente.^[11]
• Complexul G9a/GLP (histone metiltransferaza pentru H3K9me2): niveluri scăzute asociate fenotipului de anxietate redusă; knockout postnatal specific al G9a reduce comportamentul anxios în modele animale, confirmând rolul H3K9me2 ca marcator epigenetic al anxietății.^[11]
• HDAC2 crescut → silențierea excesivă a genelor implicate în plasticitate sinaptică și răspuns la stres; inhibitorii selectivi HDAC2 reduc comportamentul anxios.^[11]
• MeCP2 (methyl-CpG binding protein 2) funcționează ca punte între metilarea ADN și complexul HDAC → silențiere genică sinergică a genelor implicate în neuroprotecție și plasticitate.^[11]

microRNA (miRNA):

• miR-494 — redus acut în amigdală de expunerea la etanol; reglator al sistemului serotoninergic și GABAergic în contextul comorbidității TAG–tulburare de uz de alcool.^[2]
• miR-34, miR-144, miR-132 — asociate comportamentului anxios în studii preclinice; modulatori ai expresiei BDNF, SERT și factorilor de transcripție implicați în răspunsul la stres.^[2]

Ținte epigenetice terapeutice investigate: inhibitori HDAC (acid valproic, MS-275/entinostat, vorinostat) — restaurează acetilarea histonelor și expresia BDNF în modele animale; inhibitori G9a/GLP (UNC0642, A-366) — reduc H3K9me2 și comportamentul anxios la adulți; antagoniști FKBP51.^[11]

Inflamație și neuroimunologie

TAG prezintă un profil inflamator de grad scăzut și selectiv, care nu reprezintă o activare imunologică generalizată. CRP (proteina C-reactivă) este singurul marker consistent diferit față de controale: la copiii cu TAG (naivi farmacologic), CRP median este de 1,7 mg/L (IQR: 1,2–2,94) față de 1,3 mg/L la controale (p=0,034, effect size r=0,32), cu performanță diagnostică AUC de 0,665 — suficientă pentru a documenta inflamația sistemică, dar insuficientă pentru utilitate diagnostică singulară (sensibilitate 64%, specificitate 66%).^[16]

Citokinele proinflamatorii (TNF-α, TWEAK, IL-6, IFN-γ) nu prezintă diferențe semnificative față de controale în studii pediatrice.^[16] La adulți, IL-6, TNF-α și CRP sunt crescute față de martori în unele analize, dar rezultatele sunt inconsistente între studii.^[52] Crucial, un RCT pe 77 de pacienți cu TAG tratați cu psihoterapie comportamentală bazată pe acceptare (14 săptămâni) a arătat că ameliorarea clinică semnificativă (reducere simptome HAM-A) nu s-a însoțit de modificări semnificative ale CRP, TNF-α sau IL-10 — sugerând că inflamația este mai degrabă un marker de stare care reflectă disfuncția biologică, nu o cale terapeutică directă.^[15]

La nivel cerebral, inflamația modulează structurile implicate direct în reglarea emoțională — amigdala, hipocampul, insula și cortexul cingular anterior — prin activarea microgliei și perturbarea sintezei de neurotransmițători. Microglial-NADPH oxidaza 2 (NOX2): reducerea NOX2 în microglia amigdalei basolaterale ameliorează comportamentul anxios în modele animale, indicând un rol al stresului oxidativ microglial în menținerea hiperactivității amigdalare.^[2]

Neuropeptide și sisteme neuromodulatoare

• Neuropeptid Y (NPY) — nivel plasmatic mai ridicat la persoanele rezistente la stres (fără PTSD); potențial marker de reziliență; administrarea intracerebrală are efecte anxiolitice în modele animale; variante genetice NPY asociate susceptibilității la anxietate.^[52]
• Colecistokinina (CCK) — proprietăți anxiogene puternice; pacienții cu tulburări de anxietate sunt hipersensibili la agoniști CCK (provoacă atacuri de panică și anxietate acută); antagoniștii CCK-B sunt investigați ca anxiolitice.^[2]
• Oxitocina — nivelul în LCR este scăzut la scoruri ridicate de anxietate; administrarea intranazală reduce anxietatea și cortizolul la femeile cu traumă din copilărie; variante genetice în receptorul oxitocinei (OXTR) și vasopresina AVP1A influențează activitatea amigdalei și răspunsul la stres social.^[2]
• BDNF (factor neurotrofic derivat din creier) — nivel plasmatic semnificativ scăzut la pacienții cu TAG față de controale;^[21] calea TrkB (codificată de NTRK2/NTRK3) este o țintă terapeutică de interes; BDNF modulează extincția fricii (prin H4ac la promotorul exonului IV al genei BDNF), iar deficitul său contribuie la dificultatea de extincție a circuitelor de frică în TAG.^[2],[11]
• Sistemul endocanabinoidal — agoniștii duali CB2 și 5-HT1A produc efecte anxiolitice dependente de doză, comparabile cu diazepamul, în modele de hipotermie indusă de stres; baza pentru investigarea canabinoidelor ca potențiale anxiolitice fără potențial de dependență similar benzodiazepinelor.^[2]
• Neuropeptida S (NPS) — nivel corelat cu severitatea anxietății în TAG; receptorii NPS exprimați în amigdală și locus coeruleus modulează arousal-ul și răspunsul la amenințare.^[21]

Neuroimagistică structurală și funcțională — substrat anatomic

Modificările structurale documentate prin IRM includ: volum amigdalian crescut bilateral (predominant drept), atât la copii cât și la adulți — corelat pozitiv cu severitatea anxietății;^[6],[13] volum hipocampic redus; volume crescute în putamen și cortexul prefrontal dorsomedial; volum redus în cortexul orbitofrontal, cingulul posterior și insulă; volum hipotalamic redus (specific TAG, absent în tulburarea de panică).^[13]

Tractografia prin tensor de difuzie (DTI) revelează: FA (anizotropie fracțională) redusă bilateral în fasciculul uncinatus — conexiunea structurală critică dintre cortexul prefrontal ventral și amigdală, a cărei integritate este necesară pentru reglarea descendentă normală a fricii;^[13],[24] FA redusă în corpul calos, fascicolul longitudinal inferior, fascicolul fronto-occipital inferior și radiația talamo-anterioară — indicând perturbare larg distribuită a conectivității substanței albe.^[24]

Predictori de răspuns la tratament identificați prin neuroimagistică: activarea prefrontală mai mare la baseline prezice răspuns mai bun atât la SSRI, cât și la TCC — relevantă pentru stratificarea tratamentului în viitor.^[13]

Istoria naturală a bolii

TAG debutează frecvent insidios, cu simptome subclinice prezente din copilărie (vârsta mediană de debut: 11 ani), dar prezentarea clinică și solicitarea de ajutor specializat au loc în medie la 30 de ani — o perioadă de aproximativ două decenii de simptome subprag sau nerecunoscute.^[1] La copii și adolescenți, simptomatologia este mai predominant somatică, iar îngrijorările vizează performanța școlară, punctualitatea și dezastrele naturale, cu manifestare frecventă prin căutare excesivă de reasigurare și perfecționism.^[23]

TAG este una dintre tulburările psihiatrice cu cel mai cronic curs. Din studiul prospectiv Harvard-Brown Anxiety Research Program (HARP, N=167, urmărire 5 ani cu evaluări la 6–12 luni): remisie completă la 5 ani de urmărire — doar 38%; remisie parțială — 47%; rată de recădere după remisie — 27–39% la 3 ani.^[42],[43] Date suplimentare din studiul HARP extins (12 ani, N=711): probabilitate de recuperare completă la 12 ani de doar 58% (față de 82% în tulburarea de panică fără agorafobie și 37% în fobia socială); 45% recidivă în rândul celor care s-au recuperat; pacienții cu TAG petreceau aproximativ 74% din perioada de urmărire în episoade active.^[7]

Simptomele cu caracter vălurit (waxing and waning), cu perioade de ameliorare parțială urmate de exacerbări, sunt definitorii pentru evoluția naturală. Studiile retrospective sugerează persistența modelului cronic până la 20 de ani sau mai mult în absența tratamentului susținut, în special la vârstnici.^[42],[63]

Impactul comorbidităților asupra istoriei naturale este major: depresia majoră comorbidă reduce probabilitatea de recuperare cu 43% (RR=0,57, p=0,006) și crește probabilitatea recidivei de 1,9 ori; tulburarea de consum de alcool reduce recuperarea la 20% față de normal (RR=0,20, p<0,01) — cel mai puternic factor prognostic negativ identificat — și triplează riscul de recidivă (RR=3,09, p<0,05); tulburarea de panică cu agorafobie comorbidă reduce de asemenea recuperarea (RR=0,67, p<0,05).^[7] Tulburările de personalitate (cluster B și C) reduc dramatic probabilitatea de remisie (RR=0,23–0,31), independent de severitatea anxietății la intrare.^[43]

La vârsta adolescenței, TAG funcționează ca un predictor puternic independent al depresiei majore în tinerețe: simptomele GAD înalte la 15 ani conferă un OR de 5,2 (95% CI 3,0–9,1) pentru depresie la 18 ani; chiar după ajustarea pentru depresia de bază, OR rămâne 3,8 (95% CI 2,1–6,7).^[50] 23% din adolescenții cu simptome GAD înalte la 15 ani au dezvoltat depresie majoră la 18 ani, față de 4% în grupul cu simptome reduse.^[50]

Pe termen lung, TAG cronică se asociază cu declin cognitiv accelerat și risc crescut de progresie spre demență: în cohorta ADNI (N=1.070, vârste 55–90 ani, urmărire până la 14 ani), anxietatea a crescut riscul de progresie cognitivă cu RR=1,580 (95% CI 1,327–1,881); în cohorta CLHLS (N=2.196 după PSM): RR=1,231 (95% CI 1,038–1,460). Mecanismul biologic implicat: t-tau, neurogranina (marker postsinaptic de leziune sinaptică) și VILIP-1 (marker al leziunilor neuronale) sunt crescute în LCR-ul persoanelor anxioase; sarcina tau cerebrală mediază 11–33% din efectul total al anxietății asupra declinului cognitiv longitudinal.^[51]

Rezumând patogenia integrativă: vulnerabilitatea genetico-epigenetică (RBFOX1, FKBP5, NR3C1, SLC6A4, modificările epigenetice induse de adversitate timpurie) generează o disfuncție neurobiologică (amigdala hiperactivă prin GABA↓ și excitabilitate ↑, decuplată de CPFDL hiporeactiv, cu SERT mezencefalic scăzut, feedback HPA deficitar și inflamație de grad scăzut selectivă), care alimentează o procesare cognitivă biasată (biasul atenționat și interpretativ → îngrijorare verbal-abstractă ca mecanism de evitare emoțională → menținerea și agravarea simptomelor). Cronicitatea TAG reflectă auto-întărirea acestui triunghi patogenic: vulnerabilitatea biologică perpetuează biasurile cognitive, iar îngrijorarea cronică poate activa epigenetic gene de stres (prin modificarea metilării NR3C1 și FKBP5), reluând ciclul la nivel molecular.^[2],[11]

Semne și simptome

Tabloul clinic al tulburării de anxietate generalizate (TAG) nu apare brusc, ca un atac de panică, și nu se organizează în jurul unui obiect unic de teamă, ca o fobie. El se instalează insidios, de obicei în adolescență sau în prima parte a maturității, și se desfășoară pe un fond continuu de îngrijorare dificil de controlat, care cuprinde treptat mai multe domenii ale vieții.^[1] Vârsta mediană de debut este 11 ani, cu o perioadă lungă de simptome subprag înainte de prezentarea clinică — care survine în medie la 30 de ani.^[1] Acest interval de aproape două decenii explică de ce mulți pacienți ajung la consult în faza cronică, nu în faza acută.

Simptomul central: îngrijorarea excesivă și greu de oprit

Elementul patognomonic al TAG nu este intensitatea anxietății dintr-un moment dat, ci caracterul său pervasiv, politemnic și rezistent la control voluntar. Persoana nu se teme de un lucru anume — se teme de mai multe lucruri simultan: performanța la muncă, sănătatea proprie sau a celor dragi, finanțele, relațiile, evenimentele cotidiene. Fiecare îngrijorare parcurge un scenariu de tip „ce ar fi dacă..." care escaladează în continuare, chiar și atunci când persoana recunoaște că probabilitatea evenimentului temut este mică.^[18] Îngrijorarea ia o formă verbal-abstractă — se rostogolește în gând, nu în imagini — tocmai pentru că forma verbală evită procesarea emoțională completă a scenariului amenințător, menținând tensiunea fără a permite extincția.^[18]

Biasul atenționat este prezent de la debutul clinic: persoanele cu TAG detectează mai rapid cuvintele și expresiile faciale amenințătoare și se dezangajează mult mai greu de ele față de persoanele fără TAG. Ambiguitatea — o situație care poate fi interpretată neutru sau negativ — este sistematic interpretată ca amenințătoare.^[18] Aceste biasuri nu sunt conștiente, nu sunt o decizie voluntară, și tocmai de aceea sunt greu de modificat prin simpla logică sau reasigurare.

Simptomele precoce — ce apare primul

În fazele incipiente, tabloul este dominat de componenta psihică și cognitivă, nu de simptomele somatice. Pacienții descriu frecvent o stare de tensiune interioară continuă, senzația de a fi „la limită" sau „în alertă permanentă", fără ca această stare să fie legată de ceva concret.^[23] Somnul se deteriorează devreme în evoluție — dificultatea de adormire este adesea primul simptom semnalat: mintea „nu se poate opri" seara, scenariile anxiogene reiau în buclă.^[1] Iritabilitatea apare precoce și este subevaluată clinic — pacienții o atribuie stresului sau oboselii, nu anxietății.

La copii și adolescenți, tabloul precoce este în mod caracteristic diferit față de adult: îngrijorarea vizează performanța școlară, punctualitatea, dezastrele naturale sau catastrofele sociale, iar manifestarea externă este căutarea repetată de reasigurare din partea părinților sau profesorilor, perfecționismul excesiv și sensibilitatea crescută la critică.^[23] Un singur simptom somatic sau cognitiv asociat este suficient pentru criterii la copil (față de trei la adult), tocmai pentru că tabloul pediatric este mai puțin articulat verbal și mai mult comportamental.

Simptomele somatice — apar mai tardiv sau trec în prim-plan la unii pacienți

Pe măsură ce tulburarea se cronicizează, componenta somatică devine tot mai proeminentă. Tensiunea musculară este aproape universală și se localizează frecvent în zona cefei, umerilor și mandibulei — mulți pacienți ajung la reumatologie sau fizioterapie înainte de a fi diagnosticați psihiatric.^[1] Fatigabilitatea este precoce, dar înțeleasă greșit: pacientul o percepe ca „oboseală fizică" sau „epuizare", nu ca simptom al anxietății. La examinare, fatigabilitatea din TAG nu este proporțională cu efortul depus — apare chiar și în zile de activitate minimă, legată de suprasolicitarea cognitivă continuă a circuitelor de îngrijorare.

Hiperactivitatea sistemului nervos autonom simpatic — palpitații, transpirații, tremor ușor, gura uscată, disconfort abdominal, greață — este mai variabilă și mai puțin dramatică decât în tulburarea de panică, dar persistentă.^[23] Nu există vârfuri paroxistice (atacuri de panică), ci un fond continuu de activare subclinică. Această diferență este esențială în diagnosticul diferențial: pacientul cu TAG nu vine la urgență „înspăimântat că moare" ci vine la medicul de familie cu „palpitații intermitente", „probleme de stomac" sau „dureri musculare" — toate recurente, fără cauză organică identificată.^[20]

Dificultatea de concentrare și senzația de „cap gol" apar tipic la persoanele cu TAG activă în perioadele de volum de muncă crescut. Spre deosebire de tulburarea depresivă majoră, în TAG concentrarea este interferată de îngrijorări active, nu de lentoare psihomotorie sau de indiferență față de stimuli. Studii recente arată că TAG afectează în mod specific funcții executive: atenția selectivă, memoria de lucru, flexibilitatea cognitivă și capacitatea de planificare la tineri adulți; la vârstnici, deficitele cele mai proeminente sunt în memoria de scurtă durată și memoria întârziată.^[26]

Profilul somatic la vârstnici — o formă clinică distinctă

La pacienții peste 65 de ani, TAG se prezintă frecvent cu o preponderență marcată a simptomelor somatice: dureri musculare difuze, fatigabilitate, tulburări de somn, palpitații — simptome care sunt atribuite fie îmbătrânirii normale, fie bolilor cronice concomitente. Îngrijorările, deși prezente, tind să fie mai ancorate în realitate decât la adulții tineri (boală, cădere, pierderi financiare) și mai puțin recunoscute ca patologice de către pacient sau anturaj.^[63] Durata simptomelor netratate poate ajunge la 20 de ani sau mai mult la această grupă de vârstă.^[63]

Evoluția în timp: simptome care vin și pleacă, dar fondul rămâne

TAG urmează un curs ondulant, cu perioade de intensificare (stresorii de viață — pierderi, incertitudini, schimbări profesionale sau familiale) și perioade de atenuare parțială, dar remisia completă spontană este rară. Studiul prospectiv Harvard-Brown (HARP) pe 12 ani arată că recuperarea completă survine la sub 60% din cazuri, iar 45% din cei care ajung în remisie recidivează.^[7] Analiza cursului clinic pe termen lung (Keller 2002) arată că pacienții cu TAG petrec o proporție semnificativă din urmărire în episoade active, cu remisii susținute rare în absența tratamentului.^[42]

Cronicizarea aduce o deteriorare progresivă a funcționării sociale și profesionale care nu este întotdeauna vizibilă dinafară. Pacienții cu TAG sunt adesea funcționali la locul de muncă și în familie — TAG nu produce de obicei dezorganizare acută ca în episodul depresiv sever sau în tulburarea bipolară — dar funcționarea lor este costisitoare emoțional, epuizantă și fragilă la stres suplimentar.^[66] Scorul de funcționare socială SF-36 la vârstnicii cu TAG pur este de 69,0 față de 97,6 la persoanele sănătoase — o diferență de aproape 30 de puncte, relevantă clinic, chiar în absența comorbidităților.^[63]

Comorbiditate simptomatică — ce complică tabloul în timp

Pe termen mediu și lung, TAG tinde să atragă comorbidități care amplifică fiecare simptom. Depresia majoră se instalează la 59% din pacienții cu TAG în decursul vieții — și nu ca o consecință bidirecțională neutră, ci cu TAG precedând în mod caracteristic debutul depresiei.^[65] Simptomele GAD înalte la 15 ani prezic depresia la 18 ani cu un odds ratio ajustat de 3,8–5,2, după controlul pentru depresia de bază.^[50] Aceasta înseamnă că tabloul clinic al unui adult tânăr cu TAG este frecvent îngroșat de elemente depresive (anhedonie parțială, fatalism), creând o prezentare mixtă care poate masca ambele diagnostice.

Insomnia, prezentă la aproximativ 75% din pacienții cu TAG,^[1] se instalează precoce (dificultate de adormire) și evoluează spre treziri nocturne frecvente și somn neodihnitor pe termen lung — un cerc vicios bine documentat, în care privarea de somn amplifică reactivitatea amigdaliană și scade toleranța la incertitudine a doua zi.^[2]

Durerea cronică apare în proporție semnificativă la pacienții cu TAG de durată, fie ca durere musculo-scheletică (tensiune musculară cronică, cefalee tensională), fie în cadrul sindromului de intestin iritabil — prezent la peste 50% din pacienții cu SII care au și TAG comorbid.^[57] Percepția durerii este alterată la pacienții cu TAG: conștiința simptomatică este crescută, pragul de toleranță scăzut, iar durerea declanșează la rândul ei noi îngrijorări legate de sănătate, amplificând spirala anxioasă.^[57]

Ce NU apare în TAG — elemente care ghidează diagnosticul diferențial

Absența unor simptome este la fel de importantă clinic ca prezența lor. În TAG nu există atacuri paroxistice cu debut brusc și durată de minute — aceasta orientează spre tulburarea de panică. Nu există un obiect sau o situație specifică de evitat — aceasta orientează spre fobie specifică sau socială. Nu există obsesii cu conținut stereotip sau compulsii ritualizate — aceasta orientează spre TOC. Nu există hipervigilență centrată pe un eveniment traumatic trecut — aceasta orientează spre TSPT.^[19]

Vârsta de debut este uneori un indiciu util: pacienții cu TAG pur au vârstă medie semnificativ mai mare decât cei cu tulburare de panică (48,2 ani față de 42,4 ani la prezentare; debut 40,0 față de 35,6 ani), prezintă mai frecvent comorbidități medicale multiple și răspund mai puțin constant la SSRI/SNRI de primă linie — ratele de remisie la tratamentele de primă linie rămânând sub 50% în meta-analizele de rețea.^[20][46]

Semne la examinare — ce găsești la consultație

Examinarea psihică relevă, caracteristic, o persoană cu aspect îngrijorat, expresie facială tensionată, contact vizual adecvat dar stare afectivă anxioasă sau disforic-anxioasă, fără dezorganizare a gândirii. Ritmul vorbirii poate fi accelerat în perioadele de anxietate accentuată. Relatarea simptomelor este adesea detaliată și sistematizată — pacienții cu TAG tind să fie hiperatenti la propriile simptome și să le înregistreze minuțios.^[19] La examinare somatică, se pot constata tensiune musculară palpabilă (trapeze, maseter), tahicardie sinusală ușoară și transpirații palmare — semne de activare simpatică cronică, fără valoare diagnostică independentă, dar care sprijină tabloul clinic.^[6]

Evaluarea cu scalele validate (GAD-7, HAM-A) cuantifică severitatea și permite monitorizarea longitudinală. Un scor GAD-7 între 10 și 14 indică anxietate moderată; ≥15 indică anxietate severă.^[55] Scala HAM-A, administrată de clinician, clasifică severitatea cu prag de remisie ≤7 — utilizată standard în trialurile clinice și recomandată pentru monitorizarea răspunsului la tratament.^[22]

Top simptome — frecvență și valoare diagnostică

Frecvența arată cât de des apare simptomul la pacienții cu această afecțiune. Specificitatea arată cât de mult orientează el către acest diagnostic: un simptom poate fi foarte frecvent și totuși nespecific (apare în zeci de boli), iar altul poate fi rar, dar aproape decisiv. Un simptom singur nu pune diagnosticul.

Diagnostic clinic

Tulburarea de anxietate generalizată (TAG) este, în esență, un diagnostic clinic — nu există test de laborator sau investigație imagistică care să o confirme direct. Diagnosticul se stabilește prin anamneză structurată, examinare psihiatrică și excluderea sistematică a cauzelor organice și a altor tulburări psihiatrice.^[1][19]

Anamneza — ce trebuie explorat sistematic

Primul pas constă în caracterizarea detaliată a îngrijorărilor: care sunt temele predominante (muncă, sănătate, finanțe, relații, performanță școlară la copii), de cât timp sunt prezente, câte zile pe săptămână apar, cât de mult timp ocupă zilnic și dacă pacientul reușește să le oprească voluntar. Incapacitatea de a controla îngrijorarea chiar și atunci când pacientul recunoaște că este excesivă este un element central diagnostic, obligatoriu atât în DSM-5-TR, cât și în ICD-11 (cod 6B00).^[1][23]

Anamneza trebuie să exploreze obligatoriu prezența și frecvența celor șase simptome asociate:^[1]

• Agitație sau senzație de tensiune interioară / „a fi la limită" — neliniște psihomotorie, imposibilitatea de a se relaxa
• Fatigabilitate ușoară — oboseală apărută mult mai rapid decât anterior, chiar după activități minore
• Dificultăți de concentrare sau senzație de „cap gol" — incapacitate de a menține atenția pe o sarcină; întreruptă frecvent de gânduri anxioase
• Iritabilitate — reacții disproporționate, prag scăzut la frustrare
• Tensiune musculară — mai ales occipitală, cervicală, maseterieni; poate include bruxism sau durere lombară cronică
• Tulburări de somn — dificultate de adormire (mintea „nu se oprește"), treziri nocturne frecvente sau somn neodihnitor dimineața

La adulți, cel puțin trei simptome din cele șase trebuie să fie prezente. La copii, este suficient un singur simptom asociat.^[1][23]

Durata minimă obligatorie este de șase luni conform DSM-5-TR, cu simptomele prezente mai mult decât absente. ICD-11 formulează mai flexibil — „cel puțin câteva luni, mai multe zile decât nu" — eliminând pragul numeric fix și criteriile de excludere rigide ale ICD-10, ceea ce crește acuratețea diagnostică.^[3]

Anamneza trebuie să documenteze impactul funcțional: cum au afectat simptomele munca, relațiile sociale, activitățile zilnice și calitatea somnului. Deteriorarea funcțională semnificativă este criteriu obligatoriu (DSM-5-TR criteriul D; ICD-11). Conform datelor NIMH, aproximativ 35,1% din adulții cu TAG prezintă dizabilitate severă la momentul diagnosticului.^[8]

Se vor explora de asemenea antecedentele personale psihiatrice (episoade anterioare de anxietate sau depresie, tentative de suicid — risc crescut în TAG: OR ideație suicidară și tentative semnificativ mai mare față de persoane fără tulburări anxioase),^[48][49] antecedentele familiale (rudele de gradul I au risc semnificativ mai mare, heritabilitate 32–49%),^[6][10] consumul de substanțe (alcoolul este auto-medicație frecventă — prevalența ridicată a tulburării de uz alcool în TAG, cu TAG precedând frecvent debutul alcoolismului),^[58] medicamentele actuale și suplimentele (cofeina, decongestionantele, beta-agoniștii, teofilina, pseudoefedrina pot precipita sau agrava anxietatea).^[19]

La femei, anamneza include ciclul menstrual, sarcina și alăptarea (prevalența GAD în postpartum este de 18,8% la trei zile după naștere pe eșantioane clinice),^[71] statusul perimenopauzal și medicația hormonală. La vârstnici, simptomele somatice sunt mai proeminente și mai puțin specifice, iar durata simptomelor netratate poate depăși 20 de ani.^[63]

Examinarea clinică

Nu există un „examen specific" al TAG — diagnosticul este prin excludere parțială și confirmare clinică. Totuși, examinarea urmărește câteva elemente esențiale:

Examinarea psihiatrică / starea mintală: observarea comportamentului motor (agitație, neliniște, dificultate de a sta nemișcat), tonusului afectiv (anxietate flotantă, nu episodică), conținutului gândirii (îngrijorări multiple, politemice, recunoscute ca excesive de pacient — spre deosebire de tulburarea obsesiv-compulsivă, unde pacientul luptă mai activ împotriva gândurilor), orientarea în timp și spațiu (excluderea confuziei), prezența halucinațiilor sau ideilor delirante (excluderea psihozelor). Se evaluează riscul suicidar la fiecare consultație inițială și la fiecare modificare de tratament.^[5]

Examinarea fizică generală: urmărește semnele afecțiunilor organice care mimează TAG. Se măsoară tensiunea arterială și frecvența cardiacă (tahicardie de repaus, tensiune arterială labilă — orientează spre feocromocitom, hipertiroidism, aritmie). Se examinează glanda tiroidă (gușă, noduli — hipertiroidism). Se notează tremorul fin al extremităților (specific hipertiroidismului). Se evaluează statusul nutrițional și ponderal (pierdere ponderală inexplicabilă — hipertiroidism, neoplasm). Se auscultă cordul (sufluri, aritmii).^[19][27]

Tensiunea musculară evaluabilă clinic: palparea mușchilor maseterieni, trapezului și cefei evidențiază frecvent contracturi musculare dureroase, mai ales la nivelul cefei și spatelui. La pacienții cu TAG, tensiunea musculară cronică poate fi singurul simptom somatic predominant la prezentare.^[1]

Nu există manevre specifice analogice cu cele din neurologie (ex. Lasègue, Babinski). Examinarea neurologică de bază (reflexe osteotendinoase, sensibilitate, coordonare) este totuși recomandată pentru excluderea patologiei neurologice (epilepsie cu manifestări anxioase, AIT) dacă tabloul clinic ridică suspiciunea.^[19]

Instrumente de evaluare standardizată — parte integrantă a examinării

În context clinic și de cercetare, standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului și diferențierea de tulburările comorbide îl reprezintă interviul clinic structurat — SCID-5-TR (Structured Clinical Interview for DSM-5, Text Revision) sau M.I.N.I. (Mini International Neuropsychiatric Interview). Acestea sunt obligatorii în studiile clinice și recomandate ori de câte ori diagnosticul diferențial este complex sau comorbiditatea este probabilă. În practica curentă, instrumentele de auto-raportare de mai jos asigură screening-ul și monitorizarea longitudinală.^[1][19]

GAD-7 (7 itemi, scor 0–21, auto-raportare, perioadă de referință 2 săptămâni): pragul de screening clinic este ≥10 puncte, cu sensibilitate 89% și specificitate 82%.^[55] Pragurile de severitate validate: 5–9 = anxietate ușoară; 10–14 = moderată; 15–21 = severă. Este instrumentul de referință pentru monitorizare longitudinală. În populația perinatală, pragul recomandat este ≥7 pentru sensibilitate crescută.^[71]

GAD-2 (primii doi itemi din GAD-7): utilizat ca prim filtru în asistența primară (NICE recomandă GAD-2 pentru identificarea prezentărilor posibil anxioase). Sensibilitate 0,78 (95% CI 0,73–0,83), specificitate 0,81 (95% CI 0,73–0,86), AUC=0,86.^[55] Un scor ≥3 din 6 impune evaluare completă cu GAD-7 și anamneză structurată.

HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale, 14 itemi, administrat de clinician, scor 0–56): standard în trialuri clinice și monitorizarea tratamentului. Praguri validate pe 144 de pacienți: ≤7 = absent/minimal; 8–14 = ușor; 15–23 = moderat; ≥24 = sever. Corespunde strâns ratingurilor CGI-S ale clinicienilor.^[22]

Penn State Worry Questionnaire (PSWQ): specific pentru dimensiunea ruminativă a TAG; recuperare definită ca scor ≤53; utilizat în studii comparative psihoterapeutice (ex. MCT vs. IUT).^[35]

Când se suspectează TAG — semne de alarmă și context clinic

TAG trebuie luată în considerare activ în mai multe situații clinice frecvente:

• Frecventatori repetați în asistența primară cu acuze somatice multiple și investigații negative — cefalee tensională recurentă, dureri musculare difuze, tulburări de somn, oboseală cronică, palpitații funcționale, colon iritabil (prevalență ridicată a anxietății la pacienții cu SII)^[57]
• Pacienți care descriu că „sunt mereu îngrijorați" sau că „nu se pot opri din gândit" la probleme diverse, recunoscând că proporția lor este excesivă dar neputând controla gândurile
• Prezentare cu insomnie de debut sau menținere ca acuză principală — aproximativ 75% din pacienții cu TAG prezintă insomnie^[57]
• Tensiune musculară cervicală sau lombalgii cronice fără substrat organic demonstrat
• Adolescenți cu simptome de perfecționism excesiv, căutare repetată de reasigurare din partea adulților și teama de greșeli (la adolescenții cu simptome GAD înalte la 15 ani, riscul de depresie majoră la 18 ani este de 5,2 ori mai mare față de cei fără simptome)^[50]
• Vârstnici cu prezentare atipică — simptome somatice predominante (oboseală, durere), retragere socială, deficite de memorie de scurtă durată (deficitele cognitive specifice vârstnicilor cu TAG vizează mai ales memoria de scurtă durată și memoria întârziată)^[26]
• Femei în postpartum — prevalența GAD moderate-severe este de 18,8% la trei zile postpartum, cu factori de risc: vârsta mai mică, antecedente familiale de anxietate și scor depresie postpartum ridicat^[71]
• Pacienți cu boli cardiovasculare stabile — TAG crește riscul de evenimente cardiovasculare cu HR=1,62 (95% CI 1,11–2,37), independent de factorii de risc cardiaci^[44]
• Pacienți cu consum problematic de alcool sau substanțe — TAG este frecvent tulburarea primară, alcoolul fiind auto-medicație^[58]

Diagnosticul diferențial clinic — afecțiuni medicale organice

TAG este un diagnostic de excludere parțială. Evaluarea medicală este obligatorie înaintea confirmării diagnosticului psihiatric, deoarece numeroase afecțiuni somatice mimează tabloul clinic:^[19][27]

• Hipertiroidismul — tahicardie, tremor fin, nervozitate, insomnie, pierdere ponderală în ciuda apetitului păstrat sau crescut, intolerță la căldură; discriminat prin TSH + T4 liber
• Feocromocitomul — episoade paroxistice de palpitații intense, diaforeză, cefalee pulsatilă, hipertensiune arterială labilă (48% au HTA labilă) și anxietate acută episodică; discriminat prin metanefrine libere plasmatice sau urinare 24h
• Hipoglicemia (mai ales în context de diabet tratat sau insulinom) — tremor, palpitații, confuzie, anxietate episodică; discriminat prin glicemie à jeun și curbă glicemică
• Aritmiile cardiace (tahicardie supraventriculară, fibrilație atrială, extrasistole frecvente) — palpitații, disconfort precordial, fatigabilitate; discriminate prin ECG și Holter 24h
• BPOC și astmul — dispneea poate genera anxietate anticipatorie și atacuri de panică; spirometria și peak-flow-ul discriminează
• Tulburările vestibulare — amețeli și anxietate anticipatorie de cădere, mai ales la vârstnici; audiogramă și videonistagmografie
• Epilepsia și AIT — episoade paroxistice de teamă, derealizare, anxietate acută; EEG și IRM cerebral
• Sindromul Cushing — anxietate cronică, tulburări de somn, fatigabilitate, labilitate emoțională; cortizol urinar 24h și test la dexametazonă
• Sindromul de menopauză — anxietate, iritabilitate, insomnie, bufeuri; FSH, LH, estradiol la femeile perimenopauzale
• Substanțe și medicamente anxiogene — cofeina (>400 mg/zi), decongestionantele nazale (pseudoefedrina), beta-agoniștii inhalatori (salbutamol), teofilina, corticosteroizii, stimulantele; diagnosticarea implică anamneză farmacologică detaliată și toxicologie urinară când este indicat
• Sevrajul — de alcool, benzodiazepine, opioide sau nicotină produce simptome anxioase intense; anamneză + toxicologie

Diagnosticul diferențial clinic — tulburări psihiatrice

Distincția de alte tulburări psihiatrice este esențială și uneori dificilă, deoarece comorbiditatea este regula (>40% din pacienții cu TAG au cel puțin un alt diagnostic psihiatric):^[1][20]

• Tulburarea de panică — atacuri paroxistice cu vârf în sub 10 minute, senzație de moarte iminentă sau catastrofă, simptome autonome intense și bruște; TAG are anxietate difuză, permanentă, nu în atacuri. Vârsta medie de debut este mai mică în tulburarea de panică (35,6 ani) față de TAG (40,0 ani); comorbiditatea medicală multiplă este mai frecventă în TAG^[20]
• Tulburarea depresivă majoră — anhedonie, simptome vegetative (scădere ponderală, anorexie, inhibiție psihomotorie), dispoziție depresivă dominantă, simptome prezente mai constant; în TAG îngrijorarea este anticipatorie (despre viitor), nu retro-ruminativă (despre eșecuri trecute). Comorbiditatea TAG + TDM este extrem de frecventă (OR 7,5, 95% CI 5,5–10,3) și modifică prognoza^[65]
• Fobia socială — îngrijorarea este strict limitată la situații de evaluare socială sau performanță în public; în afara acestora, pacientul nu prezintă anxietate generalizată
• Tulburarea obsesiv-compulsivă — conținut obsesional stereotip și specific (contaminare, ordine, simetrie, prejudiciu), prezent ca gând intrusiv ego-distonic, urmat de compulsii ritualizate; în TAG, îngrijorările sunt recunoscute ca proprii și nu sunt însoțite de compulsii
• Tulburarea de stres posttraumatic (TSPT) — hipervigilență legată de un eveniment traumatic specific, simptome de reexperimentare (flashback-uri, coșmaruri), evitare a stimulilor legați de traumă; TAG nu are un eveniment traumatic precipitant identificabil
• Anxietatea de separare — îngrijorarea este centrată exclusiv pe separarea de persoanele de atașament specifice, nu politemică
• Tulburarea de anxietate față de boală (hipocondria) — preocupare persistentă față de o boală fizică specifică, în ciuda investigațiilor negative și a reasigurărilor medicale repetate
• Tulburarea bipolară — anxietatea apare în contextul episoadelor afective (manie/hipomanie/depresie); în fazele eutimice, anxietatea poate fi absentă sau minimă
• Tulburările de personalitate (în special cluster C — evitantă, dependentă, obsesiv-compulsivă) — pot prezenta anxietate cronică difuză; distincția presupune evaluarea longitudinală a trăsăturilor de caracter; prezența tulburării de personalitate reduce probabilitatea de remisie a TAG de 3–4 ori (RR=0,23–0,31)^[43]

Bilanțul de excludere a cauzelor organice — protocol minim

Înainte de confirmarea diagnosticului, investigațiile de primă intenție includ:^[19][27]

• TSH + T4 liber (excludere hipo/hipertiroidism)
• Glicemie à jeun (excludere hipoglicemie)
• Hemoleucogramă completă (anemie, infecție cronică)
• Biochimie standard: sodiu, potasiu, calciu, magneziu, creatinină (diselectrolitemii anxiogene)
• ECG standard 12 derivații (aritmii, tahicardie sinusală, prolaps de valvă mitrală)
• Toxicologie urinară (substanțe psihoactive) — când este indicată anamnestic

Bilanțul extins se completează în funcție de tabloul clinic: metanefrine libere plasmatice sau urinare 24h (suspiciune feocromocitom — episoade paroxistice HTA + palpitații + diaforeză), cortizol urinar 24h + test la dexametazonă (suspiciune Cushing), FSH + LH + estradiol (femei perimenopauzale cu debut recent al simptomelor), EEG (episoade paroxistice atipice), IRM cerebral cu substanță de contrast (patologie neurologică structurală sau AIT), spirometrie (BPOC sau astm cu componentă anxioasă), ecocardiografie (valvulopatii, cardiomiopatie).^[27]

Biomarkerii biologici (BDNF plasmatic, IL-6, CRP, cortizol salivar, neuropeptida S, oxitocină în LCR, lncRNA din sângele periferic) prezintă interes în cercetare, dar niciunul nu este validat pentru utilizare clinică de rutină în 2025.^[52][21] Cortizolul plasmatic nu este marker fiabil pentru TAG — studiile au evidențiat dovezi inconsistente, iar nivelul crescut al cortizolului la trezire apare NUMAI în TAG cu TDM comorbid, nu în TAG pur.^[52] CRP are performanță diagnostică modestă (AUC 0,665, sensibilitate 64%, specificitate 66% la copii cu TAG față de controale sănătoase) și nu poate fi utilizat ca biomarker de sine stătător.^[16]