Apolipoproteina M și reducerea lipotoxicității retiniene: o nouă cale terapeutică în degenerescența maculară legată de vârstă

Un studiu publicat în Nature Communications de cercetătorii de la Facultatea de Medicină a Universității Washington din St. Louis explorează un nou mecanism molecular implicat în degenerescența maculară legată de vârstă (DMV), o afecțiune neurodegenerativă oculară majoră, cu impact devastator asupra vederii la persoanele vârstnice. Studiul, realizat printr-o abordare integrată in vivo, in vitro și ex vivo, identifică apolipoproteina M (ApoM) și axa sa de semnalizare cu sfingozina-1-fosfat (S1P) drept elemente cheie în controlul lipotoxicității la nivelul epiteliului pigmentar retinian (EPR), propunând astfel o direcție terapeutică nouă pentru formele timpurii de DMV.
Degenerescența maculară legată de vârstă este principala cauză de orbire la adulții peste 50 de ani. Forma sa uscată, caracterizată de acumularea de depozite lipidice subretiniene (drusen și depozite subretiniene drusenoide), afectează milioane de persoane. Progresia către stadiile avansate - atrofie geografică sau forma umedă (neovasculară) - duce la pierderea ireversibilă a vederii. Tratamentele actuale, precum injecțiile anti-VEGF pentru forma umedă sau inhibitorii complementului C3/C5 pentru atrofia geografică, sunt limitate la formele tardive ale bolii și nu opresc degenerarea neuronală. Pentru stadiile incipiente, singura recomandare este suplimentarea cu micronutrienți (AREDS). În acest context, disfuncția metabolismului lipidic, în special acumularea de colesterol și lipoproteine subretiniene, a fost identificată ca factor patogen major, dar până acum fără strategii terapeutice direcționate.

Despre studiu

Cercetătorii au emis ipoteza că ApoM, o lipocalină prezentă pe particulele HDL și principal transportor al sfingozinei-1-fosfat (S1P), are un rol protector împotriva acumulării lipidelor în EPR. Această ipoteză se bazează pe:

expresia redusă a ApoM la pacienții cu DMV;
rolul său cunoscut în metabolismul colesterolului, protecția endotelială și activitatea antioxidantă;
implicarea S1P în semnalizarea celulară pro-supraviețuire, în special prin receptorul S1PR3 exprimat pe EPR.

Metodologia experimentală a inclus:

măsurarea nivelului plasmatic de ApoM la pacienți cu DMV (n = 53) vs. martori (n = 328);
utilizarea unui model murin de DMV uscat prin knockout dublu condiționat pentru Abca1/Abcg1 în fotoreceptori, supus unei diete hiperlipidice;
tratamente prin transfuzii plasmatice de la șoareci transgenici care supraexprimă ApoM (ApoMTG) sau knock-out pentru ApoM (ApoMKO);
testări funcționale prin electroretinografie (ERG) și analiză morfologică cu microscopie electronică;
teste de legare a S1P și de invalidare a receptorilor S1P pentru a verifica axa ApoM–S1P–S1PR3;
modele ex vivo și in vitro cu celule AEPR-19 pentru validare funcțională a degradării lipidice.

Rezultate

ApoM circulant este semnificativ scăzut la pacienții cu DMV

Măsurătorile ELISA au arătat niveluri semnificativ mai mici de ApoM în plasma pacienților cu DMV comparativ cu martorii sănătoși (p = 0.0000000006), sugerând o asociere între deficiența de ApoM și patogeneza DMV.

Transferul de plasmă cu ApoM reduce acumularea lipidică și îmbunătățește funcția EPR

În modelul murin Abca1/Abcg1-rod/-rod, tratamentul cu plasmă de la șoareci ApoMTG a condus la:

reducerea semnificativă a picăturilor lipidice din EPR (p = 0.0000011);
creșterea numărului de melanozomi, sugerând o activare a căii lisosomale;
îmbunătățirea funcției retiniene prin ERG (*p = 0.0271 pentru EPR; p = 0.0343 pentru fotoreceptori).

Legarea S1P este esențială pentru efectele protectoare ale ApoM

Mutațiile care împiedică legarea S1P la ApoM (ApoMTM) au abolit complet beneficiile observate în modelul murin, atât morfologic, cât și funcțional, demonstrând că interacțiunea ApoM–S1P este indispensabilă pentru protecția retiniană.

S1PR3 este receptorul esențial în semnalizarea ApoM–S1P în EPR

Șoarecii knockout pentru S1pr3 au prezentat:

acumulare masivă de lipide în EPR (p = 0.0000000001);
reducerea numărului de melanozomi și disfuncție a fotoreceptorilor;
lipsa oricărui beneficiu în urma tratamentului cu ApoM.

Catabolismul lipidic lisosomal, dependent de LAL, este calea finală implicată

Knockout-ul genei Lipa (codificând lipaza acidă lisosomală – LAL), atât global cât și specific în EPR, a reprodus un fenotip DMV uscat:

acumulare de lipide în EPR;
disfuncție EPR și fotoreceptorii;
lipsa răspunsului la terapia cu ApoM, sugerând că LAL acționează în aval de semnalizarea ApoM–S1P–S1PR3.

Modelele in vitro și ex vivo confirmă reducerea lipidelor de către ApoM–S1P

Utilizând fragmente de segmente externe ale fotoreceptorilor (POS) în culturile AEPR-19 și în sistemul de „eyecup” ex vivo, cercetătorii au demonstrat:

acumularea progresivă de lipide cu încărcare crescută de POS;
reducerea semnificativă a încărcăturii lipidice doar în prezența complexului ApoM–S1P și doar dacă S1PR3 era funcțional;
lipsa unui efect al ApoM–S1P asupra efluxului de colesterol, sugerând că efectul este strict prin catabolismul lisosomal, nu prin eflux clasic HDL-mediat.

Concluzii

Acest studiu definește o nouă cale moleculară implicată în prevenirea degenerescenței maculare uscate, centrată pe axa ApoM–S1P–S1PR3–LAL. Autorii propun:

utilizarea ApoM–S1P ca terapie experimentală pentru prevenirea acumulării lipidice la nivelul EPR;
validarea S1PR3 ca țintă farmacologică viitoare;
explorarea activatorilor LAL ca potențiale terapii complementare.

Această abordare adresează direct un mecanism patogenic ignorat de terapiile actuale și oferă o cale promițătoare de intervenție în stadiile precoce ale DMV, când pierderea vederii este încă prevenibilă. Studiul deschide noi direcții pentru cercetare clinică și dezvoltare de tratamente direcționate metabolic în oftalmologie.

Data actualizare: 25-06-2025 | creare: 25-06-2025 | Vizite: 141

Bibliografie

Lee, T. J., et al. (2025). Apolipoprotein M attenuates age-related macular degeneration phenotypes via sphingosine-1-phosphate signaling and lysosomal lipid catabolism. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-025-60830-1

Image by rawpixel.com on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Un nou posibil tratament împotriva orbirii

Cercetările realizate în cadrul Universității din Oxford arată că 80% dintre cei care suferă de probleme ocu...

Cercetătorii au dezvoltat lentile de contact ce pot trata diferite maladii oculare

Cercetătorii de la Universitatea Tehnologică Nanyang din Singapore (Nanyang Technological University, Singapore �...

FDA a aprobat lentilele de contact cu efect de protecție solară

Agenţia Americană a produselor alimentare şi a Medicamentelor (Food and Drug Administration - FDA) a aprobat pri...

Terapia cu celule stem ajută pacienții cu degenerare maculară asociată cu Alzheimer să vadă din nou
Cameră foto pentru retină ce elimină necesitatea dilatării cu atropină
Inteligența artificială crește succesul tratamentului la pacienții cu edem macular diabetic
Respirația și vederea ar putea fi legate

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Degenerescenta maculara

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Picăturile oculare ce ar putea trata degenerescența maculară

Cercetătorii din cadrul Universității din Birmingham au dezvoltat un tip de picături oculare ce ar putea revolu...

Suplimentele de vitamine și minerale antioxidante și progresia degenerescenței maculare

Potrivit unei analize publicate în prestigiosul jurnal Cochrane Library, administrarea suplimentelor de multivitam...

Celule stem pentru tratarea degenerescenței maculare

Cercetătorii din cadrul Universității din California – Santa Barbara, au dezvoltat o tehnică retiniană ingin...

Terapia genică, potențial tratament pentru degenerarea maculară exudativă

Molecula TLR2 are un rol important în apariția degenerescenței maculare

O descoperire recentă oferă speranțe pentru diagnosticul și tratamentul degenerării maculare legată de vârstă

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum