Astrocitom

Astrocitoamele sunt neoplasme ale sistemului nervos central derivate din astrocite, care sunt celule gliale. Există două clase de tumori astrocitare și anume: unele cu zone înguste de infiltrație (astrocitom pilocitic, astrocitom subependimar cu celule gigante, xantoastrocitom pleomorfic) și unele cu zone difuze de infiltrație (astrocitom low-grade, astrocitom anaplastic, glioblastom). Membrii celui de-al doilea grup au în comun numeroase caracteristici inclusiv capacitatea de a se dezvolta la orice nivel al sistemului nervos central, cu o preferință pentru emisferele cerebrale; apar mai frecvent la adulți; au proprietăți histopatologice heterogene și un comportament biologic heterogen; infiltrează difuz sau contiguu structurile sistemului nervos central indiferent de stadiul lor histologic și au capacitatea de a progresa către stadii foarte avansate.
Există numeroase scheme de stadializare tumorală bazate pe caracteristicile fiziopatologice ale astrocitoamelor printre care și sistemul de grading Bailey si Cushing, gradele I-IV Kernohan, gradele I-IV World Health Organization și gradele 1-4 St. Anne/ Mayo. Gradul histologic al tumorii este determinat de analiza regiunilor tumorale cu cel mai mare grad de anaplazie (care conțin cel mai mare număr de celule nediferențiate). Gradul de anaplazie al tumorii este un factor predictiv negativ pentru progresia acestuia.
Schema de grading tumoral cel mai frecvent utilizată este cea a World Health Organization (WHO) care se bazează pe gradul de atipie nucleară a celulelor tumorale, activitatea mitotică, celularitate, proliferare vasculară și necroză. WHO gradul I corespunde astrocitomului pilocitar, WHO gradul II corespunde astrocitomului difuz low- grade, WHO gradul III corespunde astrocitomului anaplastic, iar WHO gradul IV corespunde glioblastomului multiform.

Fiziopatologie

Efectele regionale asupra materialului nervos determinate de astrocitoame cuprind invazia, compresia și distrugerea parenchimului cerebral. Hipoxia arterială și venoasă, competiția pentru nutrienți, eliberarea de produși metabolici toxici (radicali liberi, electroliți alterați, neurotransmițători) și eliberarea de factori de mediere celulară (citokine) interferă cu funcționarea normală a parenchimului cerebral. Presiunea intracraniană ridicată atribuită efectului direct de masă al tumorii, creșterea volumului sanguin și creșterea volumului de lichid cefalorahidian pot determina sechele clinice secundare. Semnele neurologice și simptomele atribuite astrocitoamelor derivă din perturbarea funcției sistemului nervos central. Semnele neurologice de focar (slăbiciune musculară, paralizie, deficite senzoriale, paralizii de nervi cranieni) și convulsiile cu caracteristici variabile pot permite localizarea anatomică a leziunii de către clinician.
Astrocitoamele infiltrative difuze low-grade progresează foarte lent comparativ cu formele avansate, maligne. Timpul de dublare al unui astrocitom infiltrativ low-grade este de 4 ori mai mic decât cel al unui astrocitom anaplastic. În cazul astrocitomului low-grade trec câțiva ani de la simtomele inițiale și stabilirea diagnosticului deoarece primele simptome trec aproape neobservate și pacientul nu se prezintă la medic. Intervalul mediu calculat pentru aceste cazuri este de 3, 5 ani. Evoluția clinică este marcată de deteriorare gradată a stării generale a pacientului, numai în 15% din cazuri apărând o deteriorare bruscă a stării generale. Convulsiile, în general generalizate sunt simptomul inițial la mai mult de jumătate din pacienții cu astrocitom low-grade.
Pacienții cu astrocitom anaplastic evoluează mai rapid, rata de creștere a tumorii și intervalul dintre apariția simptomului și punerea diagnosticului situându-se între astrocitoamele low-grade și glioblastoame. Intervalul mediu dintre apariția simptomelor și diagnostic este 1, 5-2 ani. Comparativ cu astrocitoamele low-grade, convulsiile sunt mult mai puțin întâlnite, cele mai frecvente simptome fiind durerile de cap, status mental alterat și deficite neurologice focale.

Epidemiologie

În Statele Unite ale Americii, incidența anuală a astrocitomului este 5,4 cazuri la 100.000 de locuitori. Mortalitatea și morbiditatea sunt strict corelate cu gradul histopatologic al astrocitomului. Ratele de supraviețuire sunt aproximativ 10 ani de la diagnostic pentru astrocitoamele pilocitare (WHO grad I), 5 ani de la diagnostic pentru astrocitoamele difuze low grade (WHO grad II), 2-5 ani de la diagnostic pentru astrocitoamele anaplastice (WHO grad III) și mai puțin de 1 an pentru glioblastoame (WHO grad IV).
Raportul frecvenței astrocitoamelor la populația masculină versus populația feminină este 1,87:1 pentru astrocitoamele anaplastice.
Cele mai multe cazuri de astrocitom pilocitar sunt diagnosticate în primele două decade de viață. Spre deosebire de aceasta, cel mai înalt grad de incidență pentru astrocitoamele low –grade îl reprezintă vârsta de 30-40 de ani, la fel și pentru astrocitomul anaplastic.

Istoricul bolii

Tipul de simptome neurologice dezvoltate de către un pacient cu astrocitom depinde de sediul anatomic unde se dezvoltă tumora, la nivelul sistemului nervos central. Alterarea statusului mental, dificultățile cognitive, cefaleea, anomaliile de câmp vizual, incapacitatea motorie, convulsiile, anomaliile senzoriale sau ataxia raportate de către pacient sau prezente în istoricul său medical trebuie să alerteze clinicianul cu privire la prezența unei boli neurologice, necesitând teste viitoare de diagnostic. Prin urmare, testele imagistice precum CT și RMN cu sau fără contrast sunt indicate. Astrocitoamele măduvei spinării sau ale trunchiului cerebral sunt mai puțin frecvente și debutează în general cu semne motorii/senzoriale de afectare a nervilor cranieni.

Examen clinic

Este obligatorie efectuarea unui examen neurologic detaliat în vederea evaluării oricărui pacient cu astrocitom. Deoarece aceste tumori pot să afecteze orice nivel al sistemului nervos central, inclusiv măduva spinării și se pot răspândi către regiunile distale ale sistemului nervos central, un examen clinic riguros orientat către toate componentele sistemuliu nervos este necesar pentru a se determina locația și gradul de extindere al afectării nervoase.
O atenție ridicată trebuie acordată semnelor de hipertensiune intracraniană precum cefaleea, greața și vărsăturile incoercibile, alterarea stării de alertă, alterarea cogniției, edemul papilar și ataxia. Acestea sunt sugestive pentru efectul de masă determinat de către tumoră, fiind asociate cu hidrocefalie și risc de herniere a encefalului prin gaura occipitală cu stop cardiorespirator. Lateralizarea semnelor neurologice precum paraliziile de nerv cranian, hemipareza, alterarea sensibilității, alterarea reflexelor osteotendinoase și prezența reflexelor neurologice patologice (semnele Hoffman și Babinski) trebuie analizate. Odată ce anomaliile neurologice sunt observate la examenul clinic, este obligatorie efectuarea testelor imagistice.

Cauze

Etiologia astrocitoamelor difuze low-grade a fost asociată cu numeroase boli și expunere la factori de risc. S-au identificat însă prin studii clinice numai doi factori de risc și anume iradierea terapeutică pentru tratamentul cancerului și expunerea la nitrozuree. Deși utilizarea extensivă a telefoanelor mobile este considerată a fi un factor de risc pentru dezvoltarea tumorilor cerebrale, nu există studii concludente în acest sens.
Copiii care au primit iradiere profilactică pentru leucemia limfoblastică acută au un risc de 22 de ori mai mare de a dezvolta neoplasme de sistem nervos central, mai precis astrocitoame de gradul II, III sau IV în următorii 5-10 ani. Iradierea adenoamelor de glandă hipofizară reprezintă de asemenea un factor de risc, acești pacienți având un risc de 16 ori mai mare pentru apariția glioamelor.
Astrocitoame cu determinism genetic s-au descoperit în familiile cu membri suferinzi de sindrom Turcot, neurofibromatoză 1 și sindrom Li Fraumeni (mutații ale genei supresoare tumorale p53).
Dezvoltarea și progresia astrocitoamelor a fost asociată și cu mutația unor căi moleculare de comunicare intercelulară precum calea p53-MDM-p21 și p16-p15-CDK4-CDK6-RB. Două treimi din astrocitoamele difuze low-grade prezintă mutații ale genei supresoare tumorale p53.
Răspunsul la diferiți agenți citostatici a fost studiat comparativ cu structura genetică a celulelor tumorale. Prin urmare s-a descoperit că pacienții cu oligodendroglioame care prezintă modificări la nivelul unei anumite benzi a cromozomului 1 au răspuns mai bun la procarbazină și vincristină.

Teste de laborator

Nu există teste de laborator specifice pentru diagnosticul astrocitoamelor. Se realizează testele de rutină precum hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, transaminaze, glucoză, ionogramă, timp de protrombină și timp de tromboplastină parțial activată. Acestea nu sunt foarte utile pentru diagnostic însă sunt utile în supravegherea metabolică a pacientului.

Teste imagistice

Computer Tomografia și Rezonanța Magnetică Nucleară sunt cele mai utilizate teste imagistice în diagnosticul și stadializarea tumorală a astrocitoamelor. Rezonanța Magnetică este considerată investigația standard dar și CT oferă imagini foarte bune.
Pe o scanare CT astrocitoamele low-grade apar ca mase hipodense, omogene, care nu se încarcă cu contrast. Însă în cursul evoluției tumorii pot să apară ușoară încărcare cu contrast, calcificări și structuri chistice la nivel tumoral. În cazul în care se descoperă o masă tumorală adiacentă care se încarcă foarte mult cu contrast, și multiple leziuni adiacente, trebuie suspectată prezența metastazelor. Se va realiza apoi scanarea sistematizată a întregului corp cuprinzând torace, abdomen și pelvis pentru a se evidenția metastazele diseminate la nivelul altor organe.
Astrocitoamele anaplastice apar de asemenea ca mase slab definite, omogene și hipodense. Pot apărea însă și ca leziuni cu areale alternante de hipodensitate și hiperdensitate. Spre deosebire de astrocitoamele low grade, acestea se încarcă parțial cu contrast.
Pe RMN, astrocitoamele sunt în general izointense în T1 și hiperintense în T2. În timp ce astrocitoamele low-grade se încarcă foarte rar cu contrast, astrocitoamele anaplastice se încarcă în general cu substanță de contrast paramagnetică.
Angiografia poate fi utilizată pentru evidențierea malformațiilor vasculare și pentru evaluarea neovascularizației tumorale. În cazul astrocitoamelor low-grade, masa tumorală este avasculară, însă în leziunile high-grade putem observa vascularizație tumorală.
Actualmente se folosesc teste imagistice intraoperator pentru controlul intervenției și gidare. Acestea constituie în principal în rezonanță magnetică de mare rezoluție.

Alte teste

Crizele epileptice sunt foarte frecvent asociate cu astrocitoame prin urmare Electroencefalograma este frecvent utilizată pentru a evalua și monitoriza activitatea focarelor epileptice.
Scanările cu radionuclizi precum PET (tomografia cu emisie de pozitroni) și scintigrafia cu technețiu studiază metabolismul tumoral și funcția cerebrală. PET și SPECT se pot utiliza pentru diferențierea unei tumori solide de edem, pentru diferențierea unei recurențe tumorale de necroza de iradiere și pentru localizarea diferitelor structuri ale sistemului nervos central.
Activitatea metabolică determinată cu ajutorul scintigrafiei cu radionuclizi poate fi utilizată pentru determinarea gradului de activitate al tumorii. Leziunile hipermetabolice corespund în general unor tumori cu grad mare de anaplazie și agresive.
Pentru evaluarea riscului preoperator se efectuează obligatoriu Electrocardiogramă și radiografie cardio-pulmonară față și profil.
Puncția lombară la pacienții cu astrocitoame cerebrale trebuie efectuată cu maximum de precauție datorită riscului de herniere cerebrală datorat presiunii crescute a lichidului cefalorahidian. Studiul lichidului cefalorahidian nu intră în protocolul pentru diagnosticul astrocitoamelor însă poate fi utilizat pentru eliminarea altor entități de diagnostic diferențial precum metastaze cerebrale ale unor tumori viscerale, limfoame, meduloblastoame.

Anatomopatologie

Există patru variante histologice ale astrocitomului difuz infiltrativ low grade: protoplasmic, gemistocitic, fibrilar și mixt.
Astrocitoamele protoplastice sunt în general situate la nivelul scoarței cerebrale și au celule tumorale care conțin predominant citoplasmă. Constituie aproximativ 28% din totalul astrocitoamelor infiltrative.
Astrocitomul gemistocitic este în general prezent la nivelul emisferelor cerebrale la adult și conține celule mari, rotunde cu citoplasmă eozinofilică și excentrică. Constituie 5-10% din total.
Astrocitoamele fibrilare sunt cea mai frecventă variantă histologică de astrocitom low-grade și seamănă cu celulele materiei albe cerebrale fiind compuse din celule mici, ovale și bine diferențiate. Tumorile, spre deosebire de substanța albă cerebrală au o celularitate mai crescută și o rețea fibrilară mai bine dezvoltată. Pentru identificarea astrocitoamelor fibrilare se utilizează markeri pentru proteina glială acidă fibrilară (GFAP).
Astrocitoamele anaplastice, comparativ cu astrocitoamele low-grade au o tendință de a se extinde regional și conțin celule cu un grad mare de anaplazie, un nucleu complex, mitoze crescute, variabilitate citoplasmatică mare și proliferare crescută a celulelor endoteliale.
Stadializarea histologică a tumorii este imortantă atunci când se dorește determinarea prognosticului pacientului. Spre deosebire de alte tumori sistemice, metastazele extracraniene ale astrocitoamelor sunt foarte rare. Declinul clinic al pacientului și morbiditatea și mortalitatea asociate tumorii sunt în general datorate efectelor locale de masă care determină hipertensiune intracraniană sau recidivei tumorale.

Tratament

În general, pacienții cu tumori cerebrale sunt îngrijiți de către un neurolog în colaborare cu un specialist în neurooncologie.
Neurologul este cel care consultă primul pacientul, face examenul clinic neurologic elaborat și corelează simtomatologia cu descoperirile imagistice și histopatologice. Tot neurologul prescrie și tratamentul antiepileptic.
Neurochirurgul stabilește riscurile și beneficiile intervenției chirurgicale, realizează biopsia stereotactică și tratează hipertensiunea intracraniană prin efectuarea de șunturi și deviații ventriculare.
Neurooncologul este acela care vine cu un plan terapeutic în urma evaluării histologice. Va prescrie chimioterapia și/ sau radioterapia adjuvantă.
Nu există un standard de tratament acceptat pentru astrocitoamele low-grade sau anaplastice. Un studiu recent arată că radioterapia adjuvantă pentru astrocitoamele pilocitare crește rata de supraviețuire de la 5 la 10 ani comparativ cu pacienții netratați.
Decizia în ce privește intervenția operatorie și utilizarea agenților citostatici și/sau a radioterapie trebuie luată în grup, într-o echipă medicală în care să se afle un neurochirurg, un neurolog și un oncolog.
Astrocitoamele anaplastice sunt tratate în general cu chirurgie, radioterapie și chimioterapie adjuvantă. Sunt mult mai repede responsive la chimioterapie comparativ cu glioblastoamele. Astrocitoamele anaplastice recurente se tratează cu nitrozuree și temozolomid (agenți citostatici).
Tratamentul astrocitoamelor infiltrative low-grade este mult mai controversat. Rolurile rezecției chirurgicale maximale, al radioterapiei și al agenților chimioterapici nu sunt încă foarte clare datorită faptului că aceste tumori debutează în general la vârste tinere, evoluează inconstant, iar intervenția chirurgicală este asociată cu un grad mare de morbiditate și mortalitate.
Pacienții cu astrocitom și istoric de convulsii vor primi terapie anticonvulsivantă cu monitorizarea concentrației sanguine a medicamentului. Utilizarea profilactică a anticonvulsivantelor la pacienții cu astrocitom fără antecedente de convulsii nu s-a dovedit eficace.
Utilizarea corticosteroizilor precum dexametazona determină o înbunătățire rapidă a stării pacientului care a suferit o hipertensiune intracraniană ca urmare a efectului de masă determinat de tumoră, deoarece reduce edemul peritumoral. În același timp cu administrarea corticosteroizilor trebuie obligatoriu făcută profilaxia ulcerului gastroduodenal cu inhibitori de pompă de protoni precum omeprazolul.

Glioamele de trunchi cerebral

Glioamele de trunchi cerebral reprezintă o clasă aparte în tratamentul astrocitoamelor întrucât apar în general în populația pediatrică, în general la vîrste cuprinse între 7 și 9 ani. Tratamentul și prognosticul acestor tumori depinde de gradul de extindere locală a tumorii.
Glioamele difuze de trunchi cerebral reprezintă majoritatea tumorilor de trunchi cerebral, în general localizate la nivelul punții, necircumscrise pe RMN. Sunt în genral astrocitoame fibrilare maligne WHO gradul III sau IV care infiltrează materia albă și tracturile din trunchiul cerebral și talamus și au un prognostic nefast, fiind în general fatale. Prezentarea clinică a acestor tumori include simptome precum ataxia, semne cerebeloase și semne piramidale. Nu s-au evidențiat avantaje ale intervenției chirurgicale în principal datorită localizării acestor tumori și datorită naturii lor agresive. Corticosteroizii au un efect limitat prin reducerea edemului în timp ce radioterapia determină pentru un scurt timp ameliorarea stării generale, întrucât chiar cu radioterapie în doze mari, supraviețuirea nu depășește 1 an.
Glioamele focale de trunchi cerebral sunt în general încadrate în clasele WHO I sau II, bine circumscrise pe RMN, se încarcă variabil cu contrast și sunt mult mai frecvent în bulb. Au un prognostic mai bun decât glioamele difuze de trunchi cerebral, chirurgia fiind tratamentul de elecție în acest caz. Hidrocefalia obstructivă este foarte frecventă, fiind tratată tot chirurgical, fie endoscopic, fie prin ventriculostomie a ventriculului III fie prin plasarea de șunt ventriculo peritoneal.

Tratament chirurgical

Rolurile principale ale chirurgiei în cazul unui pacient cu astrocitom sunt să îndepărteze cât mai mutl din tumoră și să ofere țesut pentru diagnosticul histologic permițând astfel realizarea unui plan viitor de tratament cu terapie adjuvantă și stabilirea prognosticului pacientului.
Biopsia stereotactică este o procedură simplă și sigură pentru punerea diagnosticului dețesut. Riscul este însă de hemoragie intracraniană. Pentru scăderea presiunii intracraniene la pacienții cu hipertensiune determinată de efectul de masă tumorală și de edem se poate monta un șunt ventriculoperitoneal sau un drenaj ventricular extern. Această procedură trebuie realizată înaintea efectuării intervenției chirurgicale.
Rezecția totală a astrocitomului este frecvent imposibilă deoarece aceste tumori invadează frecvent regiuni inaccesibile ale creierului și infiltrează scoarța cerebrală la nivele detectate doar microscopic. Însă, rezecția chirurgicală pune diagnosticul histologic al tumorii și crește calitatea vieții pacientului precum și durata de viață.

Urmărirea postoperatorie

Managementul astrocitoamelor low-grade este controversat. Tumora poate fi stabilă radiologic și latentă din punct de vedere clinic pentru perioade lungi de timp de la prezentarea inițială la medic. Ca opțiuni terapeutice există observația, iradierea și rezecția cu sau fără iradiere. Dacă astrocitomul nu a fost excizat chirurgical complet, trebuie luată în considerare iradierea postoperatorie adjuvantă.
Neurologul va urmări pacientul pe termen lung pentru a observa progresia sau regresia semnelor neurologice și pentru a manageria tratamentul cu corticosteroizi și anticonvulsivante. Chimioterapia postoperatorie și postiradiere cu nitrozuree are un beneficiu dovedit în cazul pacienților cu astrocitoame maligne.
Frecvența cu care se vor efectua RMN-urile postoperatorii depinde de decizia neurochirurgului și oncologului.

Prognostic

Este favorabil pentru astrocitoamele low-grade postoperator și după terapia cu radiații. Timpul de supraviețuire postoperator este în jur de 6-8 ani.
În cazul astrocitomului anaplastic, rata de supraviețuire postoperator este de asemenea mare, 60-80% dintre pacienți supraviețuind la 5 ani de la diagnostic. Factorii precum vîrsta tânără, statusul nutrițional și metabolic adecvat și extinderea mare a rezecției asociată cu iradiere în doze corespunzătoare pot crește mult durata de supraviețuire.