Sindromul Li-Fraumeni

Sindromul Li Fraumeni este un sindrom rar, autozomal dominant, indivizii bolnavi fiind predispuși către diverse forme de cancer, care debutează în general la vârste mici, indivizii respectivi putând dezvolta pe măsură ce înaintază în vârstă și alte tipuri de tumori primare la nivelul altor sisteme și organe.

A fost descris și caracterizat prima oară în anul 1969, în literatură fiind raportate până acum 100 de cazuri.

Epidemiologie

Este un sindrom ereditar foarte rar, depistându-se anual aproximativ 5-10 cazuri de sarcoame ale țesuturilor moi la1 milion de copii sub 15 ani. Dintre aceștia, doar 5-10% prezintă istoric familial de malignități similare cu cele prezente în sindromul Li Fraumeni.

Tipurile de cancer care apar cel mai frecvent în cadrul acestui sindrom sunt cancerul de sân, tumorile cerebrale, leucemia acută, sarcoamele de țesuturi moi, osteosarcoamele și adenocarcinoamele glandei suprarenale. Indivizii afectați de Li Fraumeni au un risc de 85% de a dezvolta diverse forme de cancer înainte de vârsta de 30 de ani. O mare parte dintre indivizii afectați de prima formă de cancer la vârsta copilăriei se pot vindeca, însă au un risc foarte mare de a dezvolta apoi o a doua malignitate constând într-un alt tip de tumoră primară la nivelul altui țesut sau organ.

Criterii de diagnostic

Există trei criterii de diagnostic conform cărora pacienții pot fi încadrați în acest sindrom și anume:
1. Diagnostic de sarcom la o vârstă mai mică de 45 de ani.
2. O rudă de gradul 1 cu orice tip de cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani
3. O altă rudă de gradul 1 sau gradul 2 cu orice tip de cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani sau cu sarcom diagnosticat la orice vârstă

Li Fraumeni este un sindrom care predispune la cancer ereditar. Majoritatea cancerelor ereditare și familiale implică dezvoltarea a 1 sau 2 tipuri de tumori primare, în timp ce indivizii afectați de Li Fraumeni sunt predispuși la apariția a mai mult de 2 tipuri de tumori primare, cele mai frecvente fiind tumorile de sân, cerebrale, leucemia acută, sarcoamele de țesuturi moi, sarcoamele osoase și carcinomul glandei suprarenale. Deși osteosarcoamele și condrosarcoamele apar frecvent în cazul acestor indivizi, sarcomul Ewing nu este asociat cu sindromul Li Fraumeni.

Alte tipuri de cancere care pot să apară în cadrul acestui sindrom sunt: melanomul, cancerul pulmonar, cancerele tubului digestiv mai frecvent stomac, colon, pancreas și esofag, cancerul tiroidian și limfoamele.
Cel mai frecvent malignitățile ereditare apar la vârste tinere, înainte de 45 de ani, cel mai frecvent la copii și adulți tineri, însă pot să apară la orice vârstă.

Fiziopatologie

Baza genetică a dezvoltării acestui sindrom este reprezentată de mutații ale genei supresoare tumorale p53. Această genă are rol de a opri dezvoltarea anarhică și nelimitată a celulelor. Pierderea expresiei acestei gene duce prin urmare la multiplicare celulară necontrolată, rezultând astfel diverse tipuri de cancere. Mutațiile genetice pot fi moștenite sau pot apărea de novo în embriogeneza timpurie sau pot exista mutații ale materialului genetic al celulelor germinale ale unuia dintre părinți. Aproximativ 70% dintre pacienții cu Li Fraumeni au mutații constituționale ale p53 localizată pe cromozomul 17p13 (banda 13 a brațului scurt al cromozomului 17). Această genă codifică un factor de transcripție proteic cu masa moleculară de 53 kilodaltoni care are un rol reglator important în controlul proliferării celulare și homeostaziei, controlând ciclul celular, procesele de reparare ale ADN-ului și apoptoza celulară.

Mutațiile sporadice ale genei p53 apar și în alte tipuri de cancere, aceasta fiind principala genă implicată în procesele neoplazice umane. Alterarea funcției acestei gene constă în diminuarea capacității de producție a factorului proteic reglator al ciclului celular ducând la o multiplicare aberantă a celulelor și la acumularea de mutații care se amplifică treptat, cu fiecare ciclu celular datorită funcționării necorespunzătoare a mecanismelor de reparație a ADN-ului.

Deși alterarea activității genei p53 conferă o predispoziție crescută către cancer, numai lipsa funcției acesteia nu este suficientă pentru apariția cancerelor multiple, întrucât nu toate familiile cu membri afectați de sindromul Li Fraumeni prezintă anomalii detectabile ale genei p53. Sindromul Li Fraumeni poate apărea și datorită defectelor altor gene supresoare tumorale care controlează ciclul celular.

Majoritatea cazurilor de Li Fraumeni sunt asociate cu un defect al exonilor 5-8, o porțiune a genei care codifică zona de legătură dintre aminoacizii care constituie proteine. Alterările acestei zone duc la apariția unei proteine stabile dar inactive, care se acumulează în nucleul celulelor tumorale. Indivizii cu alterări ale exonilor 5-8 ai genei p53 suferă de forme de cancer mult mai agresive decât cei cu mutații în altă porțiune a genei. Mutația exonilor 5-8 determină debutul mai timpuriu al cancerului, cu o penetranță mult mai mare pentru cancerul de sân și cel al sistemului nervos central.

Alte defecte genetice care predispun la sindromul Li Fraumeni sunt polimorfismul genei MDM2-SNP309, lungime scurtă a telomerelor cromozomilor și variații ale ADN-ului. Faptul că nu toți indivizii cu Li Fraumeni prezintă mutații ale genei p53 sugerează că există și alte mecanisme de alterare ale materialului genetic care predispun la apariția cancerelor de tip familial.

Transmiterea genetică

Fiecare individ are două copii ale genei p53, una de la mamă și una de la tată. Majoritatea cazurilor de Li Fraumeni sunt datorate moștenirii de către individ a unei copii alterate a genei p53 de la unul din părinți care este afectat de acest sindrom. Persoana afectată de Li Fraumeni are o șansă de 50% de a transmite mutația genetică urmașilor, prin urmare în cazul în care aceasta are doi copii, unul dintre ei va fi în mod sigur bolnav. Astfel, sindromul Li Fraumeni, în cazul în care apare, poate fi urmărit pe parcursul a mai multor generații succesive în cadrul aceleiași familii.

Examen clinic

Deoarece este un sindrom ereditar cu transmitere autozomal dominantă, anamneza constituie un episod extrem de important în examinarea pacienților. Trebuie acordată o mare atenție antecedentelor familiale de cancer indiferent de tipul acestuia, punându-se însă accent pe sarcoamele de țesuturi moi, osteosarcoame și carcinomul corticalei glandei suprarenale. Este foarte importantă și urmărirea în dinamică a membrilor familiei individului afectat, deoarece, aceștia pot fi aparent sănătoși dar pot dezvolta mai târziu diverse forme de cancer. Un sindrom cancerigen ereditar este sugerat de debutul timpuriu al malignității, istoric familial pozitiv pentru cancer și mai mult de 2 tipuri de tumori primare dezvoltate la același individ.

Nu există caracteristici patognomonice în cadrul examenului clinic al unui astfel de pacient, însă apar modificările caracteristice fiecărei forme de cancer în parte precum: noduli la nivelul sânului care sugerează cancer de sân, manifestări neurologice precum crize epileptice, cefalee, vărsături neînsoțite de greață care sugerează o tumoră cerebrală însoțită de hipertensiune intracraniană, apariția unei mase tumorale a țesutului moale (sarcom de țesuturi moi) sau a unei mase tumorale la nivel osos (osteosarcom), febră, paloare, sângerări gingivale, echimoze care sugerează leucemie acută precum și semne ale carcinomului corticalei suprarenalei exprimate prin virilizare precoce: apariția părului pubian înainte de pubertate, clitoromegalie sau creșterea în dimensiuni a organelor genitale masculine și acnee timpurie asociate cu o masă abdominală palpabilă.

Teste de laborator și imagistică

Testele de laborator sunt nespecifice, fiind de ajutor doar în cazul leucemiei unde se observă cel mai frecvent pancitopenie. Importantă este analiza genetică, aceasta putând evidenția mutațiile genei p53.

Studiile imagistice sunt esențiale în diagnosticul cancerului însă un diagnostic de certitudine poate fi pus numai în urma biopsiei și analizei histopatologice a preparatului. Imagistica este extrem de importantă în screening-ul rudelor pacienților cu Li Fraumeni, în cazul celor de sex feminin impunându-se ecografii mamare seriate încă din adolescență.

Testarea genetică

Confirmarea existenței sindromului Li Fraumeni se face numai prin test genetic. Se va lua o mostră de sânge sau salivă, se va izola ADN-ul individului și vor fi evaluate cele două copii ale genei p53 prin compararea genelor individului cu un cod de referință și anume cu alte două copii ale genei p53 considerate normale. În cazul în care se evidențiază o alterare a uneia sau ambelor gene p53 ale individului, vor fi testați și ceilalți membri ai familiei.

În cazul în care un pacient cu sindrom Li Fraumeni își dorește să aibă copii, există varianta diagnosticului prenatal prin biopsia de vilozități coriale sau amniocenteză și analiza materialului genetic al fetusului. Astfel, în cazul în care fetusul este afectat, se poate apela la avortul terapeutic.

Tratament

Pacienții care suferă de sindromul Li Fraumeni primesc același tratament ca în toate formele de cancer, acesta constând în chimioterapie, radioterapie și excizia chirurgicală a tumorii în limite de radicalitate oncologică. Se studiază actualmente terapia genică, terapie care urmărește modificarea materialului genetic și eliminarea mutațiilor genei p53, această tehnică fiind încă în studiu.

Screening și supraveghere

În cazul copiilor unui individ afectat de sindromul Li Fraumeni este necesară respectarea unor proceduri de screening pentru a depista cât mai devreme apariția unei malignități. Se impune examen fizic anual incluzând examinarea atentă a tegumentelor și un examen neurologic riguros precum și: RMN cerebral anual pentru screening-ul tumorilor cerebrale, RMN full body anual pentru screeningul sarcoamelor și altor tipuri de tumori, ecografie abdominală la fiecare 3 sau 4 luni pentru supravegherea glandelor suprarenale, sumar de urină, hemoleucogramă completă, ionogramă și biochimie a sângelui incluzând testarea nivelului de lactat dehidrogenază, cortizol, testosteron, 17-hidroxiprogesteron, androstendion și dehidroepiandrosteron.

Protocolul de screening în cazul adulților presupune un examen clinic complet la fiecare 12 luni, inclusiv examen al tegumentelor și examen neurologic, colonoscopie la fiecare 2-5 ani, prima făcându-se la 25 de ani, examinarea clinică și ecografică a sânilor la fiecare 6 luni după vârsta de 15 ani, radiografie pulmonară anuală și teste anuale de laborator.