Receptorii de glutamat pot stimula dezvoltarea tumorilor cerebrale la copii

Un studiu publicat în jurnalul Neuron de cercetători de la Washington University School of Medicine relevă un mecanism molecular fundamental prin care neuronii pot influența direct creșterea tumorilor cerebrale la copii. Studiul s-a concentrat pe astrocitoamele pilocitare (gradul I OMS), cele mai frecvente tumori cerebrale benigne la copii, și a arătat că glutamatul eliberat de neuroni stimulează proliferarea tumorală printr-un mecanism non-canonic ce implică activarea receptorilor de glutamat și a căii PDGFRα–ERK.
Interacțiunile dintre sistemul nervos și tumori au fost tot mai intens studiate în ultimul deceniu, ducând la emergența domeniului neuroștiinței oncologice. S-a demonstrat că neuronii pot susține creșterea tumorală prin conexiuni sinaptice directe sau prin secreția de factori paracrini, cum ar fi neuroligin-3, BDNF și IGF-1. Glutamatul, principalul neurotransmițător excitator, joacă un rol central în acest context, influențând dezvoltarea tumorilor în sistemul nervos central și periferic. Cu toate acestea, modul în care semnalizarea glutamatului duce la proliferarea tumorală nu era pe deplin înțeles.

Despre studiu

Autorii au investigat efectul glutamatului asupra celulelor de astrocitom pilocitar folosind:

• date de secvențiere ARN unicelular din 15 tumori pediatrice (scRNA-seq);
• 10 linii celulare primare derivate de la pacienți (inclusiv tumori NF1 și sporadice);
• modele de xenogrefă derivată din pacient (PDX) la șoareci imunodeficienți Rag1−/−.

Analiza transcriptomică a arătat o expresie crescută a receptorilor ionotropici de glutamat (GluR), în special GRID2 și GRIK3, în celulele tumorale. Expresia acestor receptori nu era prezentă în țesutul cerebral non-neoplazic și nu părea a fi un efect secundar al pierderii NF1, ci mai degrabă o caracteristică intrinsecă a celulelor tumorale.

Rezultate

Glutamatul stimulează proliferarea celulelor tumorale

Glutamatul a indus proliferarea în toate cele 10 linii celulare astrocitom pilocitar (PA) într-un mod dependent de doză și timp (până la 3,1 ori creștere în BrdU, până la 1,8 ori în Ki67+). Activarea receptorilor AMPA, NMDA și kainat a reprodus acest efect. Co-culturile cu neuroni cerebeloși au confirmat că glutamatul neuronal este suficient pentru a stimula proliferarea PA.

Răspuns mitogenic independent de excitabilitatea membranară

Astrocitoamele pilocitare, spre deosebire de glioamele maligne, nu răspund la glutamat prin potențiale de acțiune sau modificări ale excitabilității. Glutamatul nu a indus influx de calciu și nici curenți post-sinaptici, ceea ce sugerează un mecanism de creștere independent de excitabilitatea celulară.

Validare funcțională prin inhibare farmacologică și genetică

• Memantina (antagonist NMDA) a redus proliferarea indusă de glutamat in vitro cu până la 56% și in vivo cu până la 84%;
• Knockdown genetic al GRID2 și GRIK3 a redus proliferarea tumorală în vitro (până la 51%) și in vivo (până la 64%);
• Supraproducția acestor receptori a amplificat proliferarea astrocitomului pilocitar de 2,2–2,3 ori.

Cuplaj GluR–PDGFRα–ERK

Studiul a demonstrat că glutamatul activează calea RAS/ERK prin intermediul PDGFRα, un receptor tirozin kinazic esențial pentru celulele progenitoare oligodendrogliale. Activarea receptorilor GluR a dus la fosforilarea Src, care ulterior a activat PDGFRα și calea MEK/ERK. Inhibarea farmacologică a PDGFRα cu avapritinib a blocat proliferarea PA în vitro și in vivo.

Convergență între semnalizarea neuron–celule precursoare ale oligodendrocitelor și tumori

Glutamatul și PDGF-AA, fiecare stimul separat al celulelor precursoare ale oligodendrocitelor în dezvoltarea cerebrală normală, acționează sinergic în astrocitoame pilocitare pentru a amplifica activarea ERK și proliferarea. Cuplajul aberant dintre GluR și PDGFRα este mediat prin Src, iar inhibarea acestuia cu dasatinib a redus proliferarea PA-PDX cu până la 81%.

Relevanță pentru gliomurile maligne

Constatările au fost extinse la linii celulare de gliom de grad înalt, unde mecanismele GluR–PDGFRα–Src au fost conservate. Acest lucru sugerează că strategiile terapeutice care vizează cuplajul neurotransmițător–RTK pot fi aplicabile pe scară largă în neurooncologie.

Concluzii

Studiul oferă dovezi convingătoare că neuronii pot stimula direct creșterea tumorilor cerebrale printr-un mecanism neobișnuit de co-activare GluR–PDGFRα, ocolind mecanismele clasice de excitabilitate neuronală. Descoperirea acestei interacțiuni între două sisteme esențiale – neurotransmisia glutamatergică și semnalizarea prin receptori de tip tirozin kinază – deschide perspective terapeutice inovatoare. Medicamente precum memantina sau avapritinib, deja în uz clinic sau în studii avansate, pot fi repozitionate pentru tratamentul gliomurilor pediatrice sau adulte. Această abordare subliniază potențialul terapiei neurooncologice personalizate, bazate pe disruptarea selectivă a dependențelor stromale tumorale de origine neuronală.