Cancerul mamar și neoplaziile primare apărute secundar

Cancerul mamar este un neoplasm cu originea la nivelul sânului, în care celulele se înmulțesc fără control. Acestea determină dezvoltarea unei formațiuni tumorale care poate fi identificată clinic prin palpare, însă nu în toate cazurile (tumorile mici situate profund nu pot fi sesizate prin palpare) și imagistic prin mamografie sau ecografie. Cancerul de sân se întâlnește la femei, dar și la bărbați, mai rar.

În România, ultimele date statistice arată un număr de 7929 cazuri noi/an de cancer mamar, cu o mortalitate de 3.101 decese/an. Metodele terapeutice au evoluat și astfel și prognosticul pacienților s-a îmbunătățit, însă acești pacienți se află la risc pentru a dezvolta o a doua malignitate primară. O tumoră primară este o tumoră care are originea tisulară separată, nu este o extensie, o recurență sau o metastază a cancerului mamar. În ordinea frecvenței, aceasta se dezvoltă în: sânul contralateral, tractul digestiv (esofag, stomac, intestin subțire, colon, rect, ficat, pancreas), piele, organe genitale (corp și col uterin, ovar), sistem urinar (rinichi, vezica urinară), plămân, tiroidă. Acest articol își propune să evidențieze factorii care se corelează cu acest eveniment.

Neoplazii apărute secundar cancerului mamar

Nu există dovezi care să susțină screening-ul precoce pentru cancer colorectal la pacientele care au avut cancer de sân, cu excepția pacientelor care au fost diagnosticate cu cancer de sân înainte de vârsta de 45-50 ani. Motivul pentru care femeile mai tinere au un risc crescut de a dezvolta o a doua malignitate, inclusiv cancer colorectal, este predispoziția genetică și anume mutația BRCA. Mutația genei BRCA1 determină creșterea riscului de cancer colorectal de 5 ori mai mult la pacientele sub 50 ani comparativ cu populația generală. Astfel, screening-ul pentru cancer colorectal la aceste paciente este recomandat să se înceapă la vârstă de 40 ani, la intervale de 3-5 ani până la 50 ani, după care la fel că și populația generală. Nu este demonstrat un risc mai mare de cancer colorectal la pacientele cu mutații ale BRCA2 sau la pacientele purtătoare peste vârstă de 50 ani.

Există o asociere bidirecțională între cancerul de tiroidă și cel de sân, ceea ce sugerează factori de risc comuni între cele două boli. Asocierea dintre cele două se poate datora genei PTEN. Pacienții care dezvoltă mutații ale genei PTEN dezvoltă sindromul Cowden, cu o prevalență de 1 la 200. 000 sau 1 la 250. 000. Sindromul Cowden se caracterizează prin apariția unor tumorete benigne numite hamartoame și se asociază cu un risc crescut de a dezvoltă unele tipuri de cancer. Tumoretele se întâlnesc la nivelul pielii și mucoaselor (cavitate bucală, nas), intestine, alte părți ale corpului, ce își fac apariția în jurul vârstei de 20 de ani. Tipurile de cancer ce pot apărea în cadrul acestui sindrom sunt: cancer de sân, tiroidă, endometru, cancer colorectal, rinichi, melanom. Acestea se pot dezvolta frecvent în decadele 3 și 4 de viață. Alte boli ale sânului, tiroidei și endometrului sunt frecvente în sindromul Cowden.

La pacienții cu istoric de cancer de sân în situ, antecedentele heredocolaterale pot fi un factor de risc important pentru a dezvolta un al doilea cancer de sân. Astfel, există un risc crescut la pacientele cu două sau mai multe rude cu cancer de sân sau o rudă afectată diagnosticată la sub 50 ani, indiferent de statusul menopauzal, însă simpla anamneză care să pună în evidență prezența sau absența unui istoric familial nu e suficientă pentru a evalua riscul.

Factori de risc pentru apariția unui al doilea cancer după cel mamar

Factori de risc pentru a dezvolta o a doua malignitate la supraviețuitorii cancerului de sân: factori genetici, factori de mediu, chimioterapia, radioterapia, hormonoterapia.

Riscul de a dezvolta un al doilea cancer la pacienții cu istoric de cancer de sân primar este de 30%. Alți factori de risc pentru dezvoltarea unei a doua malignități după cancerul de sân sunt: indicele de masă corporală, statusul de fumător, existând și o asociere inversă cu nivelul educațional, statusul postmenopauzal și istoricul de sarcină la termen. Consumul de alcool, numărul sarcinilor nu s-au dovedit a fi factori de risc. Femeile cu cancer de sân în stadiu avansat (pT3 sau mai mare) au un risc semnificativ de a dezvolta un alt cancer cu excepția celui de sân.

Chimioterapia preoperatorie sau neoadjuvantă are rolul de a converti la operabilitate o tumoră avansată loco-regional. Chimioterapia adjuvantă este un tratament recomandat după excizia chirurgicală a tumorii mamare cu scopul de a elimina celulele maligne restante pentru a reduce riscul de metastazare, chiar dacă acestea nu pot fi puse în evidență prin metode obiective.

Tipuri de agenți chimioterapici folosiți în cancerul de sân - antracicline (doxorubicină, epirubicină), taxani (paclitaxel, docetaxel), 5-fluorouracil/capecitabină, ciclofosfamidă, carboplatin.

Dintre aceștia, agenții alkilanți și inhibitorii de topoizomerază II (doxorubicină) prezintă un risc mic de a dezvoltă o nouă malignitate.

După tratamentul cu agenți alkilanți (ex: ciclofosfamidă) riscul de leucemie crește la 1-2 ani, cu un vârf la 5-10 ani, după care scade. De multe ori există un sindrom mielodisplazic care precede leucemia. Acest lucru se datorează unor translocații și deleții la nivel cromozomial. Riscul crește proporțional cu doză și durata chimioterapiei. Leucemia dezvoltată post-chimioterapie cu agenți alkilanți este refractară la tratament și se asociază cu un prognostic slab. Leucemia post-chimioterapie cu antracicline (ex: doxorubicina) răspunde la tratament mai bine comparativ cu pacienții care dezvoltă leucemie de novo.

Riscul cumulativ pentru regimul ciclofosfamidă-antraciclină este redus, la doze standard de tratament (<0, 5% în 8-10 ani).

Radioterapia crește riscul de a dezvolta un al doilea neoplasm la femei cu 23% comparativ cu populația generală feminină. Localizările acestuia pot fi : plămâni, esofag, tiroidă, sarcoame de țesut conjunctiv. În absența radioterapiei, riscul e de 8%. Doar pacienții iradiați au un risc gradual crescut în timp, cu un vârf după 10-15 ani după cancerul de sân. Această observație este consistentă cu ipoteza că majoritatea cancerelor ulterioare diagnosticării cancerului de sân care apar după mai mulți ani sunt induse de iradiere. Majoritatea cancerelor solide induse prin radioterapie apar după 5-7 ani de la expunere. Radioterapia afectează inevitabil țesutul normal din apropierea tumorii (plămâni, tiroidă, esofag) iar gradul de afectare scade proporțional cu distanța față de câmpurile de iradiere. Există o balanță fină între eficiența tratamentului și toxicitatea pe termen lung. Riscul crește linear cu creșterea dozei de iradiere.

Radioterapia după sectorectomie (tratament conservator al cancerului de sân incipient) nu prezintă risc crescut pentru o a doua malignitate.

Tamoxifenul este cel mai frecvent medicament prescris și este un modulator al receptorului de estrogen. Stimularea receptorilor de estrogen determina înmulțirea celulelor canceroase. Tamoxifenul se folosește în tratamentul cancerul de sân care prezintă receptori de estrogen, având efect antiestrogenic. Nu există dovezi care să demonstreze asocierea dintre terapia cu tamoxifen și cancer colorectal după diagnosticul de cancer de san.

Factorii de risc în dezvoltarea unui al doilea cancer de tip cancer de corp uterin după neoplasmul de sân sunt: vârstă peste 45 ani, rasă neagră, cancerul de sân PR+ (care prezintă receptori progesteronici), mutații ale BRCA1/2. Vârsta peste 56 ani, rasa albă și cancerul de sân ER- s-a asociat cu un potențial cancer ovarian secundar. Se observă riscul crescut de a dezvoltă cancer cu localizare genitală la pacientele în perimenopauză sau postmenopauză.

Pacientele care au avut cancer de sân ER+ (care prezintă receptori estrogenici) au un risc mai mic de a dezvolta cancer de ovar comparativ cu cele cu ER- (care nu prezintă receptori estrogenici). Acest risc scăzut se poate datora hormonoterapiei, dar nu este confirmat.

Inhibitorii de aromatază (exemple: anastrozol, exemestan, letrozol) funcționează prin blocarea enzimei aromatază, enzimă care transformă hormonii de tip androgenic în hormoni de tip estrogenic. Hormonii de tip androgenic sunt secretați în gonade (ovare și testicule) și la nivelul glandelor suprarenale. Terapia cu inhibitori de aromatază pentru cancerul de sân poate descrește riscul de a dezvolta cancer de col uterin deoarece s-a demonstrat că la nivelul carcinoamelor de col uterin apare o inducție a expresiei aromatazei.

O altă explicație a dezvoltării unei a doua malignități poate fi și faptul că pacientele cu istoric de cancer de sân se află sub o supraveghere mai intensă după tratament și astfel crește și probabilitatea de a detecta patologia canceroasă subclinică.