Compound 6 - o nouă clasă de antivirale direcționate către ARN

Pe 6 octombrie 2025, un grup de cercetători de la The Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology (Florida, SUA) a publicat în Journal of the American Chemical Society un studiu care descrie dezvoltarea unui nou compus antiviral experimental, denumit Compound 6, capabil să inducă pliarea anormală și degradarea proteinelor virale SARS-CoV-2. Studiul, condus de profesorul Matthew D. Disney, nu doar identifică un potențial medicament antiviral împotriva COVID-19, ci introduce o nouă platformă de descoperire de medicamente direcționate către structuri de ARN, aplicabilă și altor virusuri cu genom ARN.

Context

De la debutul pandemiei COVID-19, eforturile de dezvoltare a antiviralei s-au concentrat în principal pe ținte proteice virale, cum ar fi proteaza principală (Mpro) sau polimeraza ARN-dependentă de ARN. Cu toate acestea, multe virusuri emergente — inclusiv gripa, norovirusul, MERS, Marburg, Ebola și Zika — dispun de structuri genetice ARN complexe, care pot fi esențiale pentru replicare, dar până recent au fost considerate nedruggable, adică dificil de abordat farmacologic.

Profesorul Disney și echipa sa au propus o schimbare de paradigmă: identificarea buzunarelor „druggable” în structuri stabile ale ARN-ului viral, analog cu „broaștele” unei încuietori, ce pot fi țintite de molecule mici proiectate chimic să acționeze ca „chei”. Această abordare inovatoare deschide calea către o nouă generație de antivirale cu specificitate structurală ARN, care ar putea extinde arsenalul terapeutic în infecțiile virale fără tratamente eficiente.

Despre studiul actual

Obiectivul cercetării

Scopul principal al echipei a fost identificarea de pockets structurale stabile în ARN-ul virusului SARS-CoV-2, în special în regiunea numită frameshift element (FSE) — o structură esențială pentru replicarea virală, care acționează ca un „ambreiaj molecular”. Aceasta determină ribozomii celulei infectate să schimbe cadrul de citire, permițând sinteza a două proteine virale distincte dintr-o singură secvență de ARN.

Metodologia utilizată

Cercetătorii au combinat o serie de metode computationale, chimice și robotizate de descoperire de medicamente pentru a cartografia structura tridimensională a FSE și a identifica regiuni potențial accesibile moleculelor mici. Printre tehnicile folosite s-a numărat metoda Chem-CLIP (Chemical Cross-Linking and Isolation by Pull-down), inventată de Disney, care permite izolarea precisă a zonelor de legare a moleculelor pe structuri de ARN complexe.

Descoperirea și optimizarea compusului

• Analiza inițială a arătat că un antibiotic cunoscut, mirafloxacina, interfera parțial cu funcționarea FSE, dar fără eficiență antivirală optimă.

• Ulterior, prin screening robotic de înaltă performanță, echipa a identificat opt familii de compuși chimici cu afinitate structurală pentru buzunarele ARN mapate.

• Dintre aceștia, Compound 6 s-a dovedit a fi cel mai activ: în experimente pe celule infectate cu SARS-CoV-2, a determinat misfoldarea proteinelor virale, ceea ce a dus la malfuncția, degradarea și eliminarea lor din celule.

Compusul a fost ulterior rafinat pentru stabilitate, selectivitate și biodisponibilitate, iar cercetătorii dezvoltă acum strategii pentru a-i spori potența antivirală și durata de acțiune.

Rezultate și implicații

Eficiență antivirală

În testele celulare, Compound 6 a arătat o inhibiție semnificativă a replicării SARS-CoV-2, printr-un mecanism unic bazat pe destabilizarea structurală a ARN-ului viral. Această strategie indirectă, care vizează genomul viral și nu proteinele deja formate, reduce semnificativ riscul de dezvoltare a rezistenței virale prin mutații.

Aplicații extinse

Metoda de descoperire dezvoltată este scalabilă și adaptabilă la o gamă largă de virusuri ARN. Echipa a început deja lucrări exploratorii pentru:

• virusul gripal,

• norovirus,

• MERS-CoV,

• virusul Marburg,

• virusul Ebola,

• virusul Zika.

După cum a subliniat profesorul Disney, „metoda noastră poate fi aplicată oricărui virus ARN care reprezintă o povară pentru sănătatea publică și pentru care opțiunile terapeutice sunt limitate.”

O nouă platformă de descoperire de medicamente

Arnab Chatterjee, coautor al studiului și vicepreședinte al Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines, a descris platforma ca pe „o modalitate transformatoare de gândire în descoperirea medicamentelor”, capabilă să accelereze proiectarea rațională a moleculelor mici antivirale direcționate către ARN.

Impactul asupra cercetării antivirale globale

Lucrarea reprezintă și o demonstrație a eficienței colaborării în cadrul programului NIH AViDD (Antiviral Drug Discovery Centers for Pathogens of Pandemic Concern). Conform profesorului Sumit Chanda, coordonatorul testelor celulare, „acest proiect ilustrează exact scopul AViDD — extinderea rapidă a arsenalului antiviral prin strategii inovatoare de țintire a ARN-ului.”

Concluzii

Descoperirea Compound 6 marchează un pas important către o nouă generație de antivirale cu mecanisme de acțiune direcționate către ARN-ul viral, oferind o alternativă la abordările clasice centrate pe proteine. Prin combinarea chimiei structurale, roboticii și biologiei moleculare, cercetătorii au creat un cadru generalizabil pentru descoperirea de molecule mici capabile să blocheze replicarea virusurilor ARN, inclusiv a celor emergente.

Această platformă ar putea redefini modul în care sunt dezvoltate antiviralele, scurtând timpul de la identificarea unei ținte virale la obținerea unui compus activ, și oferind totodată un potențial de aplicare în alte domenii biomedicale ce implică țintirea ARN-ului, precum oncologia și bolile genetice.