Crunch, un nou instrument terapeutic pe bază de proteine ce ​​ar putea schimba modul în care tratăm bolile

Un grup de cercetători de la Institutul de Științe Integrate ale Celulelor și Materialelor (iCeMS) din cadrul Universității din Kyoto a dezvoltat un instrument terapeutic proteic inovator, denumit Crunch (Connector for Removal of Unwanted Cell Habitat), care ar putea revoluționa tratamentele bolilor cauzate de celule dăunătoare sau nefuncționale. Studiul a fost publicat în revista Nature Biomedical Engineering.

Organismul uman elimină zilnic miliarde de celule moarte printr-un proces fiziologic esențial, numit eferocitoză, un tip specializat de fagocitoză. Celulele moarte semnalează sistemului imunitar prin expunerea fosfatidilserinei pe suprafața lor, un semnal de tip „mănâncă-mă”, care este recunoscut de fagocite. Proteina Protein S joacă un rol cheie în această recunoaștere, legându-se atât de fosfatidilserină cât și de receptorul MerTK de pe fagocite.

Până acum, acest mecanism natural nu a fost utilizat terapeutic, deși oferă o cale eficientă de a elimina celulele nedorite. Noile terapii, precum tratamentele cu anticorpi monoclonali sau CAR-T, implică procese complexe și costisitoare. De aceea, Crunch propune o strategie complet nouă, care valorifică sistemul natural de curățare celulară, dar îl redirecționează împotriva celulelor dăunătoare vii.

Despre studiu

Principiul de funcționare al Crunch

Crunch este o proteină sintetică inspirată din Protein S, dar modificată pentru a recunoaște celule vii nedorite, nu celule moarte. Echipa de cercetători a înlocuit domeniul de legare a fosfatidilserinei din Protein S cu un domeniu de recunoaștere personalizat – fie un nanocorp (anticorp cu un singur domeniu), fie un fragment variabil de lanț unic (single-chain variable fragment, scFv) – capabil să detecteze antigene specifice de pe suprafața celulelor țintă.

Odată ce Crunch se leagă de celula țintă, aceasta este conectată la fagocite prin receptorul MerTK, activând procesul natural de eferocitoză. Astfel, Crunch nu omoară direct celulele, ci le etichetează ca fiind „moarte”, declanșând eliminarea lor fiziologică de către sistemul imunitar.

Testare preclinică pe modele murine

Studiul a testat eficacitatea platformei Crunch în două modele murine:

• Eliminarea celulelor de melanom care exprimau proteina fluorescentă GFP, folosind o versiune de Crunch legată de un nanocorp anti-GFP. Această manipulare a permis urmărirea clară a eliminării celulelor tumorale.
• Eliminarea celulelor imune CD19+ (limfocite B) într-un model murin de lupus eritematos sistemic, utilizând Crunch conjugat cu un scFv anti-CD19. Rezultatul a fost o reducere semnificativă a activității bolii autoimune.

Versiuni ale Crunch au fost dezvoltate atât pe baza secvențelor murine, cât și umane, demonstrând aplicabilitatea translațională a metodei.

Rezultate

Rezultatele studiului susțin cu fermitate eficacitatea și flexibilitatea terapeutică a platformei Crunch:

• Eliminare eficientă a celulelor țintite: Celulele GFP+ și CD19+ au fost complet eliminate din modelele murine, fără efecte adverse majore asupra altor celule.
• Reducerea simptomelor bolii: În modelul de lupus, scăderea celulelor B CD19+ a dus la ameliorarea semnificativă a simptomelor, indicând un efect terapeutic direct.
• Modularitate ridicată: Domeniul de recunoaștere al Crunch poate fi adaptat pentru a viza aproape orice tip de celulă, prin schimbarea fragmentului de legare la antigen. Acest lucru îl face o platformă terapeutică personalizabilă.
• Compatibilitate cu sisteme existente: Senzorii de țintire utilizați în anticorpi terapeutici sau în terapiile CAR-T pot fi integrați în structura Crunch, creând un ecosistem terapeutic comun.
• Administrare facilă: Fiind o terapie bazată pe proteine, Crunch ar putea fi administrat prin injecție, spre deosebire de terapiile celulare care necesită recoltare, manipulare și reinfuzare.

Concluzii și perspective

Platforma Crunch oferă o abordare complet nouă și elegantă pentru eliminarea celulelor patologice, folosind capacitățile naturale ale sistemului imunitar în mod redirecționat. Prin evitarea mecanismelor toxice sau invazive și prin personalizarea țintirii celulare, Crunch ar putea deveni o alternativă sigură și eficientă la terapiile existente pentru cancer, boli autoimune și alte afecțiuni mediate celular.

Cercetătorii de la Kyoto University continuă dezvoltarea acestei tehnologii, cu accent pe creșterea stabilității, siguranței și scalabilității pentru aplicații clinice. Dacă rezultatele preclinice vor fi confirmate în studii pe oameni, Crunch ar putea inaugura o nouă eră a terapiilor proteice modulare bazate pe fagocitoză programată.