Activitatea plachetară la vârsta mijlocie, corelată cu biomarkerii imagistici ai bolii Alzheimer

Boala Alzheimer continuă să reprezinte una dintre cele mai complexe provocări neurobiologice, iar natura exactă a proceselor care o determină rămâne insuficient elucidată. Din anii 1960, cercetătorii au discutat despre existența unei componente vasculare în patogeneza bolii Alzheimer, iar progresele recente în biomarkeri și imagistică au consolidat această ipoteză. Aproximativ 75% dintre pacienții cu Alzheimer prezintă și leziuni vasculare, iar în sens invers, un sfert dintre pacienții cu demență vasculară la vârste peste 75 de ani au depuneri de amiloid β - semn distinctiv al riscului de Alzheimer. Aceste suprapuneri sugerează că bolile vasculare și cele neurodegenerative nu acționează separat, ci interacționează sinergic.
În acest context, trombocitele - celule cheie ale hemostazei și inflamației vasculare - au atras un interes deosebit. Studii experimentale au arătat că trombocitele pot accelera formarea de amiloid β și proteina tau hiperfosforilată, contribuind astfel la leziunile cerebrale caracteristice bolii Alzheimer. Totodată, modificările plachetare pot apărea cu decenii înainte de debutul clinic al demenței, sugerând că acestea ar putea fi biomarkeri timpurii ai riscului de boală.

Despre studiu

Lucrarea actuală, realizată în cadrul Framingham Heart Study (FHS) - una dintre cele mai longevive și detaliate cohorte populaționale din lume - a investigat legătura dintre agregarea plachetară în vârsta mijlocie și biomarkerii imagistici ai bolii Alzheimer, măsurați prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).

Participanți și metodologie

Analiza a inclus 382 de participanți din cohorta FHS Gen3, cu vârsta medie de 56 de ani, dintre care 53% erau femei. Aproximativ 25% purtau alela APOE ε4, asociată cu risc crescut de Alzheimer. Agregarea plachetară a fost măsurată prin light transmission aggregometry folosind adenosin difosfat (ADP) la concentrație de 0,95 μM. Imagistica PET a evaluat depunerile de amiloid (11C-PiB) și tau (18F-flortaucipir), iar analiza RMN a urmărit grosimea corticală în regiunile vulnerabile la degenerare.

Intervalul mediu între momentul recoltării de sânge și examinările PET a fost de aproximativ 1,2–1,5 ani. Dintre participanți, 25% foloseau tratamente care modifică funcția plachetară (în special aspirină), efect considerate în modelele statistice.

Rezultate principale

Asocieri între activitatea plachetară și biomarkerii imagistici

Analiza a evidențiat un răspuns bimodal al agregării plachetare, iar relațiile cu biomarkerii Alzheimer au fost neliniare. Cele mai semnificative asocieri au fost observate la participanții aflați în primul tertil al agregării plachetare, adică la cei cu o reactivitate scăzută a trombocitelor la ADP.

• La acești indivizi, nivelurile crescute de agregare plachetară au fost corelate cu depuneri crescute de amiloid în precuneus (β = 0,047, p = 0,020).
• De asemenea, s-au observat asocieri pozitive între agregarea plachetară și retenția tau în ariile rinală (β = 0,077, p = 0,012), entorhinală (β = 0,066, p = 0,020), temporală globală (β = 0,063, p = 0,031) și corticală (β = 0,064, p = 0,028).

La participanții din al doilea tertil, au fost confirmate corelații similare pentru regiunile precuneus și FLR (β ≈ 0,06, p < 0,05). În schimb, la indivizii cu cea mai mare activitate plachetară (al treilea tertil), asocierile au dispărut sau s-au inversat, sugerând o relație neliniară complexă între hiperactivitatea plachetară și patologia amiloid-tau.

Rezultate RMN

Agregarea plachetară a fost negativ corelată cu grosimea corticală în regiunile vulnerabile la neurodegenerare (β = –0,002, p = 0,035), indicând o asociere cu semnăturile morfologice ale atrofiei cerebrale precoce. Acest rezultat a fost mai pronunțat la participanții din primul tertil, sugerând o relație precoce între activitatea plachetară și procesele neurodegenerative.

Interpretare și mecanisme biologice

Rezultatele oferă dovezi că disfuncțiile plachetare din vârsta mijlocie pot contribui la inițierea proceselor patologice Alzheimer. Trombocitele, implicate în inflamația endotelială și în formarea de microtrombi, pot amplifica disfuncția vasculară cerebrală și procesul neuroinflamator. Prin eliberarea de amiloid β și proteina tau în condiții inflamatorii sau hipoxice, trombocitele pot genera un ciclu auto-întreținut de lezare neuronală.

Ipotezele mecanistice discutate includ:

• activarea plachetară precoce determinată de inflamația endotelială subclinică în vârsta mijlocie;
• contribuția directă a trombocitelor la formarea depozitelor de amiloid și la hiperfosforilarea proteinei tau;
• interacțiunea trombocitelor cu neutrofilele și alte celule imune, intensificând inflamația vasculară cerebrală.

Aceste procese pot accelera instalarea angiopatiei amiloide cerebrale și progresia neurodegenerării, fiind observate încă din deceniile anterioare debutului clinic al demenței.

Implicații clinice

Studiul sugerează că agregarea plachetară ar putea reprezenta un biomarker precoce al riscului de Alzheimer. Monitorizarea funcției plachetare, mai ales la persoanele cu factori de risc cardiovascular, ar putea permite identificarea timpurie a subgrupurilor susceptibile la declin cognitiv accelerat. În plus, direcționarea terapiei antiinflamatorii sau antitrombotice pe baza profilului plachetar ar putea constitui o strategie de prevenție personalizată.

Totuși, studiul nu poate stabili relații cauzale, fiind de natură observațională și limitat la o populație de vârstă mijlocie fără patologie cerebrovasculară majoră. De asemenea, nu a evaluat diferențele între terapiile antiplachetare (precum clopidogrelul) sau efectele alelei APOE ε4 asupra relațiilor observate.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu extins din cadrul Framingham Heart Study indică o asociere semnificativă între activitatea plachetară și biomarkerii imagistici ai bolii Alzheimer încă din vârsta mijlocie. Legătura dintre activarea trombocitelor și nivelurile crescute de amiloid și tau, precum și reducerea grosimii corticale, susține ipoteza că mecanismele vasculare și inflamatorii mediate de trombocite pot contribui la neurodegenerare.

Pe termen lung, aceste descoperiri pot deschide calea către strategii de prevenție axate pe funcția plachetară și managementul disfuncției endoteliale, cu scopul de a încetini apariția și progresia bolii Alzheimer.