De ce inflamația intestinală persistentă crește riscul de cancer colorectal

Un studiu experimental amplu, bazat pe modele murine genetice, analize transcriptomice spațiale și date umane, clarifică mecanismele prin care inflamația intestinală cronică favorizează apariția cancerului colorectal asociat colitei. Cercetarea de la Weill Cornell Medicine demonstrează că citokina TL1A acționează asupra celulelor limfoide înnăscute de tip 3 (ILC3), declanșând un program imun care duce la activarea neutrofilelor cu potențial pro-tumoral.

Idei principale

• Boala inflamatorie intestinală crește semnificativ riscul de cancer colorectal asociat colitei.
• TL1A, o citokină din familia TNF, este supraexprimată în colita activă și corelată cu prognostic nefavorabil.
• Semnalizarea TL1A în ILC3 este esențială pentru recrutarea și activarea neutrofilelor pro-tumorale.
• ILC3 activate produc GM-CSF, care induce granulopoieză de urgență și remodelarea funcțională a neutrofilelor.
• Blocarea TL1A reduce semnătura neutrofilelor asociate tumorilor și scade încărcătura tumorală.

Context

Cancerul colorectal asociat colitei apare la vârste mai tinere și are un prognostic mai prost decât cancerul colorectal sporadic. Riscul este strâns legat de durata și extensia inflamației mucoase, sugerând că inflamația difuză generează un microambient tumoral distinct din punct de vedere molecular.

Deși terapiile imunosupresoare și biologice controlează eficient inflamația în colita ulcerativă, impactul lor asupra prevenirii cancerului rămâne incomplet înțeles. TL1A, codificată de gena TNFSF15, a fost asociată genetic cu forme severe de boală inflamatorie intestinală și este investigată ca țintă terapeutică.

Despre studiu

Ipoteză și abordare experimentală

Autorii au investigat dacă TL1A contribuie direct la carcinogeneza asociată colitei și prin ce mecanisme celulare. A fost utilizat un model murin standard de cancer colorectal indus de inflamație, combinând azoximetan cu dextran sulfat de sodiu, alături de modele genetice cu deleții selective ale receptorului TL1A (DR3) sau ale TL1A însăși.

Identificarea celulelor țintă ale TL1A

Analizele transcriptomice unicelulare și experimentele funcționale au arătat că:

• TL1A este produsă predominant de celulele mieloide intestinale.
• Receptorul său, DR3, este exprimat în principal de ILC3 și limfocite T.
• Semnalizarea TL1A în limfocitele T nu este necesară pentru tumorogeneză.

În schimb, deleția DR3 specific în ILC3 reduce semnificativ numărul tumorilor, în ciuda persistenței inflamației, indicând un rol central al ILC3 în acest proces.

Rezultate

TL1A stimulează neutrofilele asociate tumorilor

Prin citometrie în flux și transcriptomică spațială, studiul a demonstrat că:

• Neutrofilele sunt semnificativ reduse în mucoasa colonică atunci când semnalizarea TL1A este absentă.
• Neutrofilele se localizează preferențial în vecinătatea epiteliului neoplazic.
• Depleția neutrofilelor reduce drastic încărcătura tumorală.

ILC3 activate de TL1A induc un program pro-tumoral în neutrofile

Neutrofilele expuse la supernatanți proveniți de la ILC3 stimulate cu TL1A:

• Prezintă activare fenotipică (CD11b, CD177).
• Dobândesc o semnătură transcriptomică de tip neutrofile asociate tumorilor.
• Supraexprimă gene implicate în inflamație, angiogeneză și invazie tumorală.

Această semnătură este confirmată și în leziunile displazice asociate bolii inflamatorii intestinale la om.

Rolul granulopoiezei de urgență

Studiul arată că inflamația intestinală și activarea TL1A:

• Induc expansiunea progenitorilor mieloizi în măduva osoasă.
• Favorizează diferențierea către neutrofile prin mecanisme de granulopoieză de urgență.
• Modifică expresia factorilor de transcripție cheie, precum CEBPB.

GM-CSF ca mediator central

ILC3 activate de TL1A produc cantități crescute de GM-CSF, care:

• Este detectabil sistemic și în măduva osoasă.
• Este necesar pentru expansiunea progenitorilor mieloizi.
• Conferă neutrofilelor capacitatea de a susține creșterea tumorală.

Ștergerea GM-CSF din ILC3 abolește atât granulopoieza de urgență, cât și dezvoltarea tumorilor asociate colitei.

Concluzii și implicații clinice

Acest studiu definește o axă imună coerentă TL1A–ILC3–GM-CSF–neutrofile care leagă inflamația intestinală cronică de carcinogeneză. Neutrofilele nu sunt doar recrutate pasiv, ci sunt remodelate funcțional pentru a susține tumorigeneza.

Rezultatele oferă o justificare mecanistică solidă pentru terapiile anti-TL1A, aflate deja în studii clinice pentru colita ulcerativă, sugerând că acestea ar putea avea un rol important și în prevenția cancerului colorectal asociat colitei.