Explorarea sănătății vasculare prin imagistica ochiului

Un studiu amplu internațional, realizat pe baza unor cohorte majore precum UK Biobank, Canadian Longitudinal Study on Aging și GoDARTS, a investigat legătura dintre complexitatea ramificării vasculare retiniene și procesele moleculare implicate în îmbătrânire și boli cardiovasculare. Publicat în 2025 în revista Sciences Advances, studiul a integrat analize genomice, proteomice și de randomizare mendeliană pentru a identifica biomolecule implicate în menținerea sănătății vasculare și longevitate.
Îmbătrânirea este însoțită de o pierdere progresivă a complexității sistemelor fiziologice, ceea ce le face mai puțin reziliente în fața stresorilor de mediu și crește vulnerabilitatea la boli cronice, dizabilitate și fragilitate. Astfel, un biomarker care reflectă această „complexitate sistemică” ar putea fi esențial pentru evaluarea rezilienței biologice. Vasculatura retiniană, ușor accesibilă imagistic, reprezintă un model ideal pentru studierea acestor procese.

Complexitatea rețelei vasculare retiniene este măsurată prin dimensiunea fractală (Df), un indicator automatizat derivat din fotografii ale fundului de ochi. Un Df mai mare reflectă o ramificare vasculară mai complexă, în timp ce un Df scăzut este asociat cu îmbătrânirea vasculară și boli precum hipertensiunea arterială, diabetul zaharat de tip 2, boala coronariană, accidentul vascular cerebral și declinul cognitiv. Totuși, mecanismele moleculare și genetice care stau la baza acestor asocieri rămâneau neclare până în prezent.

Despre studiu

Autorii au investigat conceptul inovator conform căruia dimensiunea fractală retiniană ar putea fi un indicator direct al îmbătrânirii vasculare. Pentru aceasta, au combinat:

• Analiza genomică de asociere la scară largă (GWAS) pe 74.434 participanți europeni din trei cohorte majore.
• Analiza proteomică pe 1.159 biomarkeri circulanți din studiul PURE.
• Tehnici de randomizare mendeliană (RM) pentru a determina relațiile cauzale între Df, biomarkeri și boli cardiovasculare sau longevitate.
• Analize de îmbogățire a căilor moleculare și de colocalizare genetică pentru a identifica genele și rețelele implicate.

Analiza genomică

Meta-analiza GWAS a identificat cinci regiuni genetice semnificative asociate cu complexitatea microvasculară, dintre care una nouă - varianta rs2295848 din gena DAAM1, implicată anterior în fenotipuri imagistice cerebrale. Alte patru regiuni corespundeau genelor HERC2, OCA2, SLC45A2 și SLC12A9, asociate cu pigmentarea oculară și riscul cardiovascular. Analiza de corelare genetică a evidențiat asocieri negative între Df și inflamația sistemică, ateroscleroză, boala coronariană și accidentul vascular cerebral, dar o corelație pozitivă cu longevitatea.

Analiza proteomică și randomizarea mendeliană

Dintre cei 1.159 biomarkeri evaluați, opt au prezentat asocieri cauzale semnificative cu Df:

• Asocieri pozitive (Df crescut): IgG–Fc RecIIb, BST1, LILRB2, IL-16, MMP12, PON2
• Asocieri negative (Df scăzut): ALPP, PDL2

Analizele stratificate au confirmat aceste relații atât la indivizii cu diabet, cât și la cei fără diabet. În plus, nu s-a evidențiat o cauzalitate inversă între Df și nivelurile circulante ale biomarkerilor, consolidând direcția relațiilor observate.

Asocieri fenotipice extinse

Analiza RM la nivel de fenomen, care a inclus 47 de fenotipuri cardiometabolice, a arătat că:

• Un nivel genetic crescut de IgG–Fc RecIIb este asociat cu o durată de viață parentală mai lungă și niveluri scăzute de colesterol LDL.
• MMP12 este asociată cu risc redus de accident vascular cerebral, boală arterială periferică, diabet zaharat de tip 2 și boală coronariană.
• LILRB2 se corelează cu niveluri mai scăzute de HDL-colesterol și mai ridicate de trigliceride.

În mod interesant, efectul pozitiv al IgG–Fc RecIIb asupra longevității a fost mediat parțial (34%) de influența asupra Df, iar efectele MMP12 asupra bolilor cardiovasculare au fost atenuate cu 9–15% după ajustarea pentru Df.

Analize de colocalizare și rețele moleculare

Colocalizarea genetică a confirmat existența unei variante comune (rs12145586) care influențează atât nivelul circulant de IgG–Fc RecIIb, cât și Df. Analizele pe celule mononucleare sangvine au arătat că efectul acestei gene este activ în celulele sistemului imun (B, T, monocite, macrofage).

Rețelele de interacțiune proteică au indicat o îmbogățire semnificativă a căilor inflamatorii și imune, în special a interacțiunilor citokină-receptor. Dintre biomarkerii semnificativi, trei (IgG–Fc RecIIb, PON2 și IL-16) au fost exprimați în țesutul retinian, confirmând legătura directă între sistemul imun și microvasculatura oculară.

Rezultate

Rezultatele principale ale studiului pot fi sintetizate astfel:

• Un locus nou (DAAM1) și mai multe regiuni genetice cunoscute au fost asociate cu complexitatea vasculară retiniană.
• Df este negativ corelat cu inflamația sistemică, ateroscleroza și accidentul vascular cerebral și pozitiv corelat cu longevitatea.
• Biomarkerii IgG–Fc RecIIb și MMP12 sunt mediatori cheie între microvasculara retiniană, inflamație și riscul cardiovascular.
• Rețelele proteice implicate sunt centrate pe căile imune și inflamatorii, caracteristice procesului de „inflammaging”.

Concluzii

Prin combinarea analizelor genomice, proteomice și de randomizare mendeliană, cercetătorii au demonstrat că dimensiunea fractală retiniană (Df) este un biomarker accesibil al inflamației cronice asociate îmbătrânirii. Un Df mai mic reflectă un grad mai avansat de „inflammaging” și o vulnerabilitate crescută la boli cardiovasculare și reducerea longevității.

Proteinele IgG–Fc RecIIb și MMP12 apar ca ținte terapeutice potențiale pentru intervenții ce vizează reducerea inflamației vasculare și promovarea longevității sănătoase. Studiul deschide calea către utilizarea imagisticii retiniene ca instrument de monitorizare a sănătății vasculare și a proceselor moleculare implicate în îmbătrânire.