Importanța aspartatului în metastazele pulmonare

În cadrul unui studiu recent publicat în revista Nature, o echipă de cercetători condusă de Prof. Sarah-Maria Fendt (laboratorul VIB-KU Leuven) a investigat mecanismele prin care celulele tumorale ajung frecvent în plămâni și se dezvoltă acolo în mod agresiv. Mai mult de jumătate dintre pacienții cu cancer dezvoltă metastaze pulmonare după ce boala se extinde dincolo de sediul primar, ceea ce subliniază importanța înțelegerii mecanismelor care favorizează colonizarea pulmonară.

Eșantioanele analizate

• Cercetătorii au examinat celule tumorale recoltate de la șoareci cu metastaze pulmonare și de la pacienți cu cancer de sân.
• Au comparat nivelurile de aspartat și de factori de inițiere a translației la indivizi cu metastaze, față de cei fără metastaze.

Principalele investigații și metode

• Au măsurat nivelurile de aspartat în sânge și în țesutul pulmonar.
• Au analizat expresia genelor și a proteinelor implicate în inițierea și reglarea translației, cu accent pe eIF5A și pe mecanismul de hipusinare.
• Au investigat rolul receptorului NMDA și al subunităților acestuia în celule tumorale de la șoareci și în probe umane.

Rezultate

Creșterea concentrației de aspartat în plămâni

• În cazul șoarecilor cu metastaze pulmonare, concentrația de aspartat în țesutul pulmonar era semnificativ crescută față de șoarecii fără metastaze.
• Aceeași observație a fost valabilă și la pacienții cu cancer de sân care au dezvoltat metastaze pulmonare, în comparație cu cei la care boala rămăsese localizată sau se extinsese în alte locuri.

Rolul receptorului NMDA

• Deși aspartatul este prezent în concentrații foarte mici în sânge, nivelul său în plămâni la organisme cu metastaze este remarcabil de ridicat.
• În mod surprinzător, aspartatul nu era preluat direct de celulele tumorale, ci activa receptorul NMDA de pe suprafața acestora, inițiind o cale de semnalizare care ducea la hipusinarea eIF5A.

Corelația clinică

• Cercetătorii au remarcat o expresie crescută a subunităților receptorului NMDA ce leagă aspartatul, împreună cu un program translațional alternativ dominat de hipusinarea eIF5A, în metastazele pulmonare ale pacienților cu cancer de sân.
• Acest profil molecular nu a fost întâlnit la fel de frecvent în metastazele din alte organe, sugerând specificitatea mecanismului în plămâni.

Concluzii

• Disponibilitatea ridicată a aspartatului în plămâni activează receptorul NMDA de pe suprafața celulelor tumorale, declanșând un program translațional alternativ prin hipusinarea eIF5A, mecanism care favorizează creșterea și progresia metastazelor pulmonare.
• Descoperirea că aspartatul nu este neapărat asimilat de celulă, ci acționează în mod paracrin prin intermediul receptorului NMDA, deschide noi perspective în tratamentul metastazelor.
• Având în vedere că există medicamente capabile să moduleze calea NMDA sau procesele de hipusinare, aceste rezultate ar putea fi valorificate în viitor în direcția unor terapii țintite împotriva metastazelor pulmonare.

Explorarea utilizării medicamentelor care modulează calea NMDA sau procesele de hipusinare ca terapii țintite.

Doglioni, G., et al. (2025). Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature. doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7. Image by freepik